肠道微生物群失调与神经系统疾病：潜在干预策略的研究和检讨

××≥工程6（2020）415研究食物安全及健康-检讨针对肠道微生物群失调：神经系统疾病的潜在干预策略吴万强a，b，孔庆民a，b，田培军a，b，翟奇晓a，b，d，王刚a，b，d，刘晓明a，b，d，赵建新a，b，d，张浩a，b，c，李元坤d，e，李伟，陈伟a，b，c，f，李江南大学食品科学与技术国家重点实验室，无锡214122b江南大学食品科学与技术学院，无锡214122c功能食品国家工程研究中心，无锡214122d江南大学益生菌国际联合研究实验室，无锡214122e新加坡国立大学杨露莲医学院微生物学和免疫学系，新加坡117597，新加坡北京工商大学食品营养与人类健康研究中心，北京100048阿提奇莱因福奥文章历史记录：2018年8月29日收到2019年2月21日修订2019年7月5日接受2020年2月28日在线提供保留字：Gut microbiota Gut–brain axis Neurologicaldisorders InterventionA B S T R A C T众所周知，肠道微生物群在调节宿主生理功能如免疫和代谢稳态中起着极其重要的作用近年来，越来越多的证据表明肠道菌群可以通过肠-脑轴调节中枢神经系统（CNS）的功能，这为肠道和大脑之间的相互作用提供了新的见解。本文综述了肠道微生物群通过肠-脑轴与大脑之间串扰的分子机制，以及肠道微生物群失调引发的神经系统疾病的发生和发展。这些主题之后是针对肠道微生物群失调的潜在干预策略的批判性分析，包括益生菌，益生元，合生元和饮食的使用。虽然关于微生物群-肠-脑轴的研究©2020 THE COUNTORS.Elsevier LTD代表中国工程院出版，高等教育出版社有限公司。这是一篇CC BY-NC-ND许可下的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。1. 介绍据估计，70 kg“参考人体”中的细菌总数 位于胃肠道（GI）末端的结肠和直肠含有人体中最高的微生物密度[2]。人类胃肠道中居住着数万亿微生物，统称为肠道微生物群[2]。这个复杂的生态系统主要由细菌组成;其余包括病毒，古细菌，原生动物和真菌[2]。长期以来，人们一直推测共生肠道微生物组是基因-环境相互作用的关键界面[3]，很明显，一个相互作用的微生物组是基因-环境相互作用的关键界面。*通讯作者。电子邮件地址：micleeyk@nus.edu.sg（Y.K.Lee），chenwei66@jiangnan.edu.cn（W.陈）。在宿主和肠道微生物组之间存在有联系的共生生理学[4]。越来越多的研究证据表明，肠道微生物组在宿主的生理学中起着重要作用，包括维持免疫功能和代谢稳态[5]。肠道微生物组在出生时获得，并在人的一生中经历各种变化出生时，婴儿从母亲那里获得肠道微生物组。在生命的前三年，肠道微生物组的多样性很低，并且变化很大，并且经历了剧烈的组成变化。从3岁开始，微生物组成变得稳定，并且在健康成人中保持相对不变，其主要具有拟杆菌门和厚壁菌门。在老年人（65岁）中，肠道微生物群再次经历了相当大的变化[6]。 肠道微生物组也受到各种外部条件的极大影响，包括分娩方式，饮食习惯，生活方式，药物使用以及遗传和健康状况等内部因素https://doi.org/10.1016/j.eng.2019.07.0262095-8099/©2020 THE COMEORS.由爱思唯尔有限公司代表中国工程院和高等教育出版社有限公司出版。这是一篇基于CC BY-NC-ND许可证的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。可在ScienceDirect上获得目录列表工程杂志主页：www.elsevier.com/locate/eng416W. Wu等人/工程6（2020）415表1不同生命阶段的主要肠道微生物类群。优势细菌分类群妊娠变形菌，放线菌（肠道），乳杆菌（阴道）出生链球菌属、拟杆菌属、罗氏菌属13岁≥65岁变形菌门、拟杆菌门、Alistipes门、副拟杆菌门[7]的文件。并非所有这些决定因素都包括在这次小型审查中，因为这样做将是全面审查的一项重大任务。累积的证据表明，肠道微生物群失调有助于各种慢性疾病的发展，如肥胖症，2型糖尿病等[8]。这些发现表明，肠道微生物群可能会带来有益的健康效应，而肠道微生物群生态失调可能与各种疾病相关[9]。近年来，大量研究强调了肠道微生物群与大脑功能之间的相关性[10]，肠道微生物群失调与各种神经系统疾病密切相关[11]。肠-脑轴知识的进展这篇综述的重点是肠道微生物组和心理能力之间的分子串扰，即肠-脑轴，以及微生物群生态失调和神经系统疾病之间的关联。基于目前对肠-脑轴的认识2. The gut–brain越来越多的证据表明，某些精神和神经疾病，如自闭症、焦虑、抑郁和神经变性，通常与GI功能障碍共病[10此外，许多研究表明，肠道微生物群与宿主的神经功能以及相应的情绪和行为密切相关肠道微生物影响神经功能的确切机制是复杂和不清楚的。最近，为了探索微生物群、肠道和大脑之间的通讯机制，提出了“微生物群-肠道-大脑轴”的概念 中枢神经系统（CNS）、自主神经系统和肠神经系统（ENS））、免疫系统、内分泌系统和肠道微生物群[14]。以下是肠-脑轴的一些重要调节途径2.1. 迷走神经ENS通过迷走神经直接连接到CNS，迷走神经提供了肠道微生物群和CNS之间的直接神经通讯通路，以促进肠道微生物群调节CNS功能[15]。例如，向小鼠补充益生菌鼠李糖乳杆菌JB-1已被证明可以缓解焦虑和抑郁。怎么-然而，在切断迷走神经的小鼠中，这些有益的作用被消除[16]。因此，据推测，由肠道微生物群产生的神经递质或其他代谢物可以通过刺激迷走神经传入感觉神经元来直接调节迷走神经的活性[16，17]。2.2. 循环系统循环系统可以是调节由微生物群诱导或产生的各种代谢物对CNS功能的影响的途径。这些神经调节剂包括神经递质、激素、神经递质和激素的前体、短链脂肪酸（SCFA）等[10]。某些代谢物可穿过肠屏障进入循环系统，随后穿过2.2.1. 微生物介导的神经递质神经递质是通过化学突触将信号从一个神经元传递到另一个目标神经元、肌肉细胞或腺细胞的化学信使[8]。常见的神经递质包括5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素、多巴胺和γ-氨基丁酸（GABA），它们对大脑和行为有显著影响[8]。(1) 肠道微生物群调节神经递质信号。已经证明，肠道微生物群和特定细菌物种可以调节神经递质和相关受体，以调节中枢和外周系统中的神经递质信号。肠道微生物群可以调节中枢神经递质及其受体的表达。例如，与正常小鼠相比，无菌（GF）小鼠在大脑的不同区域显示出5- HT，去甲肾上腺素，多巴胺和相关受体的不同变化[21]。此外，用鼠李糖乳杆菌JB-1治疗正常小鼠会诱导特定脑区GABA受体水平的变化[16]。肠道微生物群还可以调节外周神经递质水平。例如，与正常小鼠相比，GF小鼠外周神经系统和肠道中的5-羟色胺减少，这可以通过孢子形成细菌的定植来恢复[22]。此外，与正常小鼠相比，GF小鼠血清中多巴胺和GABA水平降低[23，24]。(2) 肠道微生物群调节神经递质的合成。中枢和外周系统中神经递质的合成可以直接产生，也可以通过以下途径由肠道微生物群一号公路。由肠道微生物群直接产生：已经表明，肠道细菌可以产生大量的神经递质。例如，已经在体外证明假丝酵母属、链球菌属、埃希氏菌属和肠球菌属物种可以产生5-HT;芽孢杆菌属和沙雷氏菌属物种可以产生多巴胺;埃希氏菌属、芽孢杆菌属和酵母属物种可以产生去甲肾上腺素;乳杆菌属物种可以产生乙酰胆碱;乳杆菌属和双歧杆菌属物种可以分泌GABA[25，26]。也有人推测某些肠道细菌产生的色胺可能抑制脑中的5-HT功能;然而，这仍有待进一步验证[27]。2号公路。由肠道微生物群间接诱导：值得注意的是，肠道中神经递质的总水平可能大于大脑中的神经递质。据报道，体内大部分5-HT是由肠道中的肠嗜铬细胞产生的[28]。最近的研究表明，肠道微生物产生的SCFA是诱导肠嗜铬细胞产生结肠5-HT所必需的[22，29]。 众所周知，肠道中的5-HT在调节结肠运动中起作用[28]。W. Wu等人/工程6（2020）415417然而，由肠道微生物群或肠道产生的神经递质是否以及如何影响CNS功能仍然是未知的。尽管某些肠道神经递质（如5-HT、GABA和多巴胺）不能穿过BBB，但这些肠道神经递质可能作用于迷走神经或影响外周信号传导，从而最终影响大脑功能[26]。此外，微生物衍生的代谢物可作为大脑中神经递质合成的前体[18，19]。 例如，由肠道细菌产生的色氨酸可以穿过肠屏障和BBB，随后用于在CNS中产生神经递质[19]。2.2.2. 微生物介导的 hypothalamic–pituitary–adrenal下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴是下丘脑、垂体和肾上腺之间复杂的双向通讯网络。HPA轴作为一个主要的神经内分泌系统，控制对压力的生理反应，并调节各种身体功能，如消化和情绪。有趣的是，一些研究表明，HPA轴与无特定病原体（SPF）小鼠相比，GF小鼠在束缚应激下表现出显著更高的HPA轴活性[30]。然而，用双歧杆菌补充GF小鼠显示出减轻HPA轴活性增加[30]。此外，GF小鼠中增强的HPA反应在早期阶段被SPF小鼠的粪便微生物群移植（FMT）降低，这表明在早期发育阶段正常的肠道微生物群组成对于正常HPA应激反应的发展是必要的[30]。益生元和益生菌干预也显示出使HPA轴功能正常化，并在健康人类志愿者中显示出有益的心理作用[31，32]。作为下一步，有必要研究微生物群干预是否可以使精神病人群的HPA轴功能2.2.3. 微生物群产生的SCFASCFAs主要含有乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐，由肠道微生物群在复杂碳水化合物的发酵过程中产生。SCFAs对宿主脑的生理功能具有各种影响最近的一项研究表明，小胶质细胞的成熟和SCFAs在大脑中的密切联系。小胶质细胞是CNS中的常驻巨噬细胞和主要免疫防御细胞[33]。与SPF小鼠相比，GF小鼠中小胶质细胞的数量、形态和功能异常且有缺陷[33]。然而，向GF小鼠施用SCFA使GF小鼠中小胶质细胞的数量、形态和功能正常化[33]。此外，这些作用依赖于SCFA对G蛋白偶联受体（GPR）43的激活[33]。因此，揭示了肠道细菌通过微生物SCFA调节小胶质细胞成熟。此外，据报道SCFA调节BBB的渗透性[34]。由于BBB中内皮紧密连接蛋白的表达降低，GF小鼠显示出比SPF小鼠更严重的BBB渗透性[34]。有趣的是，用酪丁酸梭菌或多形拟杆菌定殖显示通过促进紧密连接蛋白的表达来拯救BBB完整性[34]。随后的研究表明，这些肠道细菌产生的丁酸盐负责恢复BBB的完整性[34]。2.3. 微生物介导的 神经免疫信号众所周知，免疫系统作为微生物菌群-肠-脑轴的重要调节剂发挥作用肠道微-生物群不仅调节CNS中常驻免疫细胞（如小胶质细胞）的成熟和功能[33]，而且影响外周免疫细胞的活化，从而随后调节CNS免疫反应[21，35]。由于神经炎症是精神和神经疾病的主要病理机制之一，因此推测肠道微生物群可能通过其对免疫系统的调节而与神经病症有关[35]。通常，微生物群的代谢物或组分介导免疫系统活性。例如，微生物群产生的SCFA调节小神经胶质细胞的成熟和功能，这对于CNS免疫系统的发育是重要的[33]。此外，已证明微生物群衍生的微生物相关 分 子 模 式 （ MAMP ） ， 如 脂 多 糖 （ LPS ） 、 细 菌 脂 蛋 白（BLP）、鞭毛蛋白和胞嘧啶-磷酸-鸟苷（CpG）DNA，可激活外周免疫系统的免疫细胞，随后释放大量促炎细胞因子，如白介素（IL）-la和肿瘤坏死因子（TNF）-α[10]。这些促炎细胞因子可作用于迷走神经，将信号传递至CNS[35此外，这些促炎细胞因子在全身释放时可以通过穿过BBB进入大脑;细胞因子然后作用于神经元和神经胶质细胞，并最终改变神经元和神经胶质细胞的神经功能。CNS[353. 肠道微生物群调节不同生命阶段3.1. 肠道微生物群调节神经发育障碍最近的研究出版物报道了肠道微生物群调节一些基本的神经发育过程，包括BBB形成和完整性[34]、神经发生[38]、小胶质细胞成熟[33]和髓鞘形成[39]，以及神经营养因子[40]、神经递质及其各自受体在小鼠中的表达[11]。这些发现表明，肠道微生物群在调节正常的人类神经发育方面非常重要在三岁之前的生命早期阶段（如围产期和产后）的肠道微生物群失调可导致神经发育疾病，如自闭症谱系障碍（ASD）[41]。因此，研究肠道菌群对神经发育的影响以及针对菌群失调的干预方法具有重要意义。ASD是一种在三岁之前出现的神经发育疾病，涉及一系列复杂的神经发育障碍，包括社交互动和沟通障碍，以及重复行为和兴趣[41]。孤独症最典型的特征是社会交往障碍，这是孤独症儿童最大的问题[41]。然而，自闭症的病理生理学尚不完全清楚;大多数研究涉及遗传、母体和围产期不良因素、免疫缺陷、脑成像、神经生物化学等[41]。近年来，许多研究发现ASD患儿常伴有消化道问题，如消化不良、吸收不良、肠道致病菌（真菌、细菌和病毒）过度生长、胃肠道瘘管异常等[42]。Finegold等人[43]报道，在重度自闭症患者中，拟杆菌门和放线菌门处于较高水平，而厚壁菌门和变形菌门在健康人中更丰富。孤独症患儿粪便中脱硫弧菌和普通拟杆菌的检出率显著高于健康对照组。此外，Wang等人[44]证实，自闭症患者中的双歧杆菌属细菌和嗜粘蛋白阿克曼氏菌418W. Wu等人/工程6（2020）415与对照组相比，儿童的相对丰度较低。粘液溶解细菌嗜粘蛋白阿克曼氏菌的减少表明自闭症的粘液屏障发生了变化。Kang等人[45，46]证明，自闭症患者粪便微生物组的多样性较低，普氏菌属、粪球菌属和未分类韦荣球菌科的丰度较低，这些低丰度与自闭症的存在密切相关，而不是与GI症状密切相关。Kang等人[47]还证实了ASD儿童中肠道微生物多样性较低，与普雷沃氏菌最密切相关的大肠杆菌类型的相对丰度降低，以及普氏粪杆菌和副流感嗜血杆菌的丰度降低。在另一项研究中，在自闭症儿童中观察到高水平的梭菌和Sutterella属引起的GI紊乱[48]。关于自闭症儿童肠道微生物群与健康对照组相比的更详细研究总结在最近的综述中[49微生物失衡不仅发生在结肠，回肠，其主要由革兰氏阴性菌属占优势，但也在十二指肠，其主要由来自口咽的革兰氏阳性微生物占优势[52，53]。最近，Yim等人[54]和Kim等人[55]证实了肠道微生物群是怀孕期间受感染的母亲生下自闭症儿童的罪魁祸首，并证实了分节丝状细菌（SFB）与后代自闭症有关。因此，降低后代自闭症特征风险的有希望的策略可能是通过直接操纵母亲此外，一些临床前研究表明益生菌补充剂可以缓解ASD症状。Tabouy等人[56]揭示了罗伊氏乳杆菌治疗可以缓解Shank3敲除（KO）小鼠模型中的微生物群生态失调和ASD行为。此外，据报道，脆弱拟杆菌的使用可以帮助改善小鼠的ASD样行为表现，例如通过降低焦虑、增加与其他小鼠的相互作用和显著减少重复行为。这些研究为发展一种治疗人类神经发育-精神障碍的益生菌干预方法。3.2. 肠道微生物群调节心理障碍焦虑是一种以忧虑或恐惧为特征的心理状态，是最常见的精神疾病之一[57]。抑郁症是一种以悲伤或易怒为特征的心理状态，并伴有几种心理生理学变化，如睡眠、食欲或性欲障碍;便秘;以及失去在工作中体验快乐的能力[58]。世界各地越来越多的人患有焦虑和抑郁症[59]。这些精神健康障碍会造成严重损害，并导致生产力下降和年度医疗费用增加;因此，它们是公共医疗系统的经济负担[8]。据报道，焦虑和抑郁与功能性肠病高度共病，这表明焦虑和抑郁患者总是表现出HPA轴功能障碍，炎症水平升高，神经递质信号功能障碍等。鉴于肠道微生物群可以调节这些事件[30，37]，肠道微生物群可能具有调节这些事件的潜在潜力抑郁症和焦虑症[61]。3.2.1. 肠道微生物群调节焦虑已经表明肠道微生物群可以调节小鼠的例如，GF Swiss Webster、National Institutes瑞士国立卫生研究院（NIH）和海军医学研究所（NMRI）小鼠与SPF对照组相比，表现出焦虑样行为减少[10]。相反，与SPF对照组相比，GF BALB/c和C57 BL/6小鼠表现出焦虑样行为增加[10]。尽管不同的GF小鼠品系具有不同的焦虑样行为，但所有这些结果表明焦虑样行为与小鼠中的肠道微生物群高度相关此外，研究表明，GF小鼠中的焦虑样行为可以通过在关键神经发育时间窗之前使SPF小鼠的粪便微生物群酸化来正常化-尽管这在成年阶段不起作用-这证实了肠道微生物群可以调节小鼠的焦虑[62]。最近，大量证据已经证明益生菌具有潜在的抗焦虑样活性。Sudo等人[30]报道，给GF小鼠补充双歧杆菌可缓解增强的HPA应激反应，包括逆转血浆促肾上腺皮质激素（ACTH）和皮质酮的升高此外，用鼠李糖乳杆菌JB-1治疗小鼠可诱导特定脑区GABA受体水平的不同变化，减少应激诱导的HPA反应和焦虑样行为[16]。最近，观察到对成年SPF大鼠施用瑞士乳杆菌改善了由束缚应激诱导的焦虑和抑郁此外，瑞士乳杆菌治疗降低了过度的HPA和炎症应激反应，并恢 复 了 应 激 大 鼠 的 血 清 素 和 去 甲 肾 上 腺 素 水 平 [63] 。 此 外 ，Messaoudi et al.[32]证明瑞士乳杆菌R0052和长双歧杆菌R0175的组合萨维尼亚克等人[64]证明，每日补充长双歧杆菌1714或短双歧杆菌1205可以减少先天焦虑的BALB/c小鼠的应激相关行为（焦虑或抑郁）益生元治疗还显示出以下有益效果：改 善 焦 虑 和 抑 郁 症 。 最 近 的 一 项 研 究 表 明 ， 补 充 低 聚 半 乳 糖（GOS）以及GOS和低聚果糖（FOS）的组合可以改善啮齿动物的焦虑和焦虑行为[65]。此外，益生元给药导致应激动物中双歧杆菌和乳酸杆菌浓度增加，SCFA水平（乙酸盐和丙酸盐）增加，HPA活性和促炎细胞因子水平降低[65]。3.2.2. 肠道微生物群调节抑郁症近年来，越来越多的研究表明，与健康对照组相比，重度抑郁症（MDD）患者的肠道微生物组的构成发生了改变。Zheng等人[66]报告称，与健康对照组相比，MDD患者显示放线菌增加，拟杆菌减少。然而，Jiang等人[67]报告称，在门水平上，MDD患者的拟杆菌门、变形菌门和放线菌门数量显著增加，但厚壁菌门数量与健康对照组相比显著减少。此外，Lin等人[68]揭示，在门水平上，MDD患者比健康对照组有更多厚壁菌门和更少拟杆菌门。尽管这些结果并不完全相同，但它们都证实了MDD患者肠道微生物组的构成发生了改变。有趣的是，一些研究表明，肠道微生物群失调会诱导GF小鼠的抑郁样行为例如，Zheng et al.[66]报道，与来自健康对照的微生物群定植相比，移植来自MDD患者的粪便微生物群的GF小鼠表现出抑郁样行为和宿主代谢紊乱与Zheng的发现一致[69]证实了GF小鼠的移植W. Wu等人/工程6（2020）415419与抑郁症患者的粪便微生物群接触可能会诱发抑郁症相关行为。这些研究的结果表明，肠道微生物群失调在MDD中起着因果作用。此外，一些研究报告称，肠道微生物群失调与MDD相关。Jiang等[67]报道MDD患者肠杆菌科和Alistipes增加，但粪杆菌减少，与抑郁严重程度呈负相关。Aizawa等[70]报道，MDD患者的双歧杆菌和乳杆菌比健康对照组低，这可能与MDD的发生有关。Lin等人[68]揭示在属水平上，MDD患者具有更多的普雷沃菌属、克雷伯菌属、链球菌属和梭菌属Xi。此外，在MDD患者的诊断过程中，普氏菌和克雷伯菌水平与汉密尔顿抑郁量表一致Kelly等人[69]还指出，与健康对照组相比，抑郁症患者中的普雷沃氏菌科减少，但热厌氧杆菌科Yu等人[71]揭示了肠道微生物群生态失调与抑郁大鼠色氨酸和胆汁酸代谢的改变显著相关。引人注目的是，据报道，益生菌-如鼠李糖乳杆菌[16]，瑞士乳杆菌[32]，长双歧杆菌[64]和双歧杆菌[72]-和益生元包括FOS + GOS可以减轻抑郁相关行为[65]。此外，益生菌治疗可以减少自我报告的抑郁症，增加自我报告的幸福感，并减少人类的反刍思维[21]。3.3. 肠道微生物群调节神经退行性疾病在整个衰老过程中，哺乳动物经历生理变化，增加其对神经退行性疾病的易感性，例如阿尔茨海默有趣的是，一些胃肠道疾病的发病率随着年龄的增长而增加[73]，65岁以上人群中确诊胃肠道疾病的患病率约为24%[74]。有证据表明，高比例的胃肠道紊乱与神经退行性疾病共病，这表明肠道微生物群失调可影响神经系统疾病的发生和发展[75，76]。3.3.1. 肠道微生物群调节ADAD是一种慢性、快速进展的神经退行性疾病，其特征是记忆丧失、无法进行正常的日常生活活动和行为改变[77]。目前，AD被认为是老年人中最常见的痴呆症[77]。AD的发病率随着年龄的增长而增加;据估计，550万美国人受AD影响，包括530万65岁或以上的人[77]。AD的特征在于两个主要标志：神经炎斑（NP）的脑沉积，由淀粉样蛋白-β（Ab）-肽的组装和不溶性形式组成，以及神经纤维缠结（NFT），由过度磷酸化的微管相关tau蛋白组成[77]。一些临床前和流行病学研究表明，肠道微生物群失调与AD的发病和发展相关[78]。例如，一项流行病学研究表明，肠易激综合征（IBS）患者显示出AD发病的高风险[79]。此外，据报道，肠道微生物群生态失调与AD中的淀粉样蛋白形成和神经炎症病理学相关。值得注意的是，一些肠道细菌，如大肠杆菌，可以在肠道中产生淀粉样蛋白。然后，淀粉样蛋白可以容易地进入体循环并在脑中积聚，这可以触发促炎反应的激活，从而随后促进AD中的AB病理[78，80]。在另一项研究中，淀粉样蛋白阳性患者表现出减少与健康对照组相比，直肠真杆菌和脆弱拟杆菌以及粪便中的土杆菌/志贺氏菌增加[81]。此外，还发现大肠杆菌/志贺氏菌与促炎细胞因子呈正相关，而直肠真杆菌与促炎细胞因子呈负相关[81]。此外，在门水平，淀粉样蛋白阳性患者中变形菌门的促炎细菌增加，而厚壁菌门和拟杆菌门的抗炎细菌减少[81]。这些结果证实了肠道微生物群生态失调与AD中的淀粉样蛋白形成和神经炎症病理学相关。一些研究还表明，肠道微生物群生态失调通过影响神经毒素的产生（例如，b-N -甲氨基-L-丙氨酸、类毒素-a和石房蛤毒素）和神经递质（例如，GABA）[78]。Akbari等人[82]证明益生菌治疗可以改善AD。Akbari等人[82]报告称，AD患者接受富含嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、两歧双歧杆菌和发酵乳杆菌的牛奶治疗12周，在简易精神状态检查（MMSE）测试中显著提高了学习和记忆能力。此外，一些研究人员报告说，补充多酚可以降低肠道中的厚壁菌与拟杆菌的比例，这与炎症减少有关，可能有利于降低AD的风险[78]。3.3.2. 肠道微生物群调节PDPD是世界上第二常见的神经退行性疾病，在65岁以上人群中的患病率为1%PD的主要特征是运动功能症状，包括静止性震颤、僵硬、运动迟缓和姿势不稳定[84]。PD还与大量非运动性疾病相关，尤其是GI功能障碍[85]。有趣的是，便秘是PD中最常见的运动前症状，便秘比运动症状早出现10年或更长时间[85]。此外，在CNS中出现之前，在胃肠道ENS中观察到异常聚集的α-突触核蛋白（路易体）-PD的病理组织学标志[86]。动 物 实 验 已 经 证 明α- 突 触 核 蛋 白 可 以 从 肠 壁 扩 散 到 迷 走 神 经 和CNS[87]。此外，丹麦和瑞典队列研究报告称，迷走神经干切断术与PD发病率降低相关，表明迷走神经在PD发病机制中至关重要[88，89]。所有这些研究都提供了支持Braak假设的证据因此，PD病理可能始于肠道，肠道可能作为PD的潜在早期干预部位。在动物实验中，据报道，肠道微生物群失调与PD病理学密切相关。在PD的α-突触核蛋白过表达模型中，GF小鼠产生的运动缺陷、小胶质细胞活化和α-突触核蛋白病理比SPF小鼠少[90]。此外，与健康人的肠道微生物群相比，具有来自PD患者的肠道微生物群的GF小鼠的FMT诱导PD病理变化[90]。这些发现表明，肠道微生物群调节PD的病理过程，并且人类肠道微生物群的改变是PD的风险因素[90]。另一项研究也证实，正常小鼠与PD小鼠粪便微生物群的定植诱导了肠道微生物群失调和PD病理变化，这与以前的报道一致[91]。 此外，在1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（MPTP）诱导的PD模型中，FMT与正常对照组小鼠相比，可减轻肠道微生物的生态失调，减轻身体损害，抑制神经炎症，增加纹状体神经递质420W. Wu等人/工程6（2020）415PD小鼠的多巴胺和5-HT含量[91]。这些结果表明，调节微生物群生态失调是PD的潜在干预策略[91]。因此，探讨微生物群失调与PD病理生理过程的关系具有重要意义到目前为止，许多研究已经报道了PD患者的肠道微生物群失调及其与PD进展的潜在相关性[92详细信息见表2。对微生物群-肠-脑轴相互作用的进一步深入研究可以为PD的病理机制带来新的见解，并为ENS中的PD提供早期诊断生物标志物。现有研究已经表明，通过补充益生菌、益生元和合生元或调节饮食习惯来调节4. 饮食和营养在塑造肠道微生物群中的作用最近，分子病理流行病学（MPE）已被广泛用于通过分子病理分析研究外部和内部因素对疾病结局表型的影响，如癌症和神经系统疾病[99，100]。在肠道微生物组和神经系统疾病的研究中，MPE允许分析与肠道微生物组和神经系统疾病相关的外部和内部因素。MPE分析不仅可以为肠道微生物组和神经系统疾病之间的相互作用提供新的见解，而且还可以揭示针对微生物群生态失调的神经系统疾病的潜在新发病机制和干预策略。因此，通过MPE分析研究肠道微生物组与神经系统疾病之间的相互作用具有重要价值。肠道微生物组受到各种外部条件（包括递送方式、饮食习惯、生活方式和药物使用）以及内部因素（如遗传学和健康状况）的极大影响[7]。并非所有这些决定因素都包括在这一点上。小型审查，因为这样做将是全面审查的一项重大任务研究表明，饮食是影响整个生命周期肠道微生物群建立和组成的最重要因素之一[101，102]，成年期饮食的重大变化可以在几天内改变微生物群[103]。因此，我们选择饮食作为决定肠道菌群的一个代表性因素，并将在这篇小型综述中讨论饮食和营养如何影响肠道菌群和疾病结果的表型。4.1. 饮食模式影响肠道微生物群人类肠道微生物群包含数千种微生物[104];因此，它需要广泛的营养素和能量来源来支持正常肠道微生物群的生长，功能和多样性[105]。膳食多样性减少和必需营养素不足可能会影响特定微生物的生长，甚至可能导致肠道微生物群失调[105]。我们现在讨论几种不同的饮食模式如何影响肠道微生物群。4.1.1. 西方饮食西方饮食的特点是红肉、高脂肪食物和精制糖的摄入量增加，这总是导致肥胖、心血管疾病、糖尿病和抑郁症[105]。西方饮食的消耗显示拟杆菌减少和厚壁菌门增加，这可能与肠道通透性增加、能量收集和储存能力提高以及炎症有关[106]。4.1.2. 地中海饮食地中海饮食主要由谷物（全谷物）、豆类、坚果、蔬菜和水果组成，鱼类和家禽的消费量适中，肉类消费量较低;长期以来一直被认为是健康的饮食习惯[107]。表2肠道菌群改变与PD病理生理学过程之间的潜在相关性患者和样本改变的肠道微生物群和代谢物与PD进展的72例PD患者的粪便样本与72控制38例PD患者的乙状结肠粘膜活检和粪便样本与34例健康对照52例PD患者的粪便样本与36名健康的同居者34例PD患者的粪便样本与34名年龄匹配的对照31例早期PD患者与28例年龄匹配对照的粪便样本24例PD患者的粪便样本与14名健康志愿者36例PD患者2年内的粪便样本和人口统计学特征（0年vs. 2年）;：减少;“：增加。普氏菌科;肠杆菌科“‘‘Anti-inflammatory” butyrate-producing bacteria:(‘‘Pro-inflammatory”（粘膜中的罗尔斯通氏菌）“乳酸菌“球形梭菌、脆弱拟杆菌;产氢菌;血清脂多糖结合蛋白;拟杆菌;肠杆菌科“SCFA;Verrucomicrobiaceae（Akkermansia muciniphila）和未分类的厚壁菌门“普雷沃氏菌科（Prevotella copri）和丹毒丝菌科（双形真杆菌）;假定的纤维素降解细菌：（布劳特氏菌，粪杆菌属（Faecalibacterium）、瘤胃球菌属（Ruminococcus）;假定的致病菌：（大肠杆菌/志贺氏菌、链球菌、变形杆菌、肠球菌）“恶化的PD组在第0年的双歧杆菌、脆弱拟杆菌和纤细梭菌含量低于稳定组，但在第2低普雷沃氏菌与肠道通透性增加和SCFA高肠杆菌与姿势不稳和步态困难参与代谢的基因在PD粪便微生物组粪便微生物组中的促炎性生态失调与PDPD病程与球状梭菌呈负相关，与加氏乳杆菌SCFA的降低可能导致PD帕金森病患者β-葡萄糖醛酸和色氨酸代谢的改变PD的严重程度和持续时间与假定的纤维素降解物呈负相关，而与假定的致病菌0年时双歧杆菌和脆弱类杆菌的减少与2年[九十二][九三][九十四][九十五][96个国家][九十七][九十八]W. Wu等人/工程6（2020）415421地中海饮食对癌症、神经退行性疾病、神经精神疾病和自身免疫性疾病具有有效的保护作用[108]。值得注意的是，地中海饮食可以减少克罗恩病的炎症4.1.3. 素食/纯素饮食纯素饮食可能对代谢和炎症性疾病有保护作用[105]。纯素饮食诱导了独特的肠道微生物群特征，其特征在于减少了致病菌的丰度和更丰富的保护性物种[110]。降低炎症水平可能是将素食肠道微生物群与保护健康效应联系起来的关键特征[110]。与杂食性饮食相比，素食和纯素饮食诱导普雷沃氏拟杆菌、多形拟杆菌、梭状芽孢杆菌和普氏粪杆菌增加，但梭状芽孢杆菌XIVa簇减少[111]。4.1.4. 高纤维饮食高纤维饮食的消费促进水解细菌并刺激SCFAs的产生[112]。高纤维饮食与放线菌和拟杆菌的丰度呈正相关[113]。4.1.5. 高蛋白饮食高蛋白饮食显示出较高比例的胆汁耐受微生物，包括Alistipes、Bilophila和Bacteroides，但较低比例的厚壁菌门，如Roseburia、直肠真杆菌和Ruminococcus bromii，其代谢饮食植物多糖[103]。4.2. 营养成分影响肠道微生物群影响肠道微生物群和调节神经或精神功能的饮食效果取决于饮食中营养成分的生物活性[107]。许多研究表明，饮食中的营养成分与宿主微生物群相互作用，并通过肠-脑轴途径调节宿主神经或精神功能Sandhu的综述[107]中提供了关于影响肠道微生物群和调节神经或精神功能的各种营养组合物的详细信息抗性碳水化合物、纤维、FOS、GOS、菊粉、β-葡聚糖）、蛋白质、胆汁酸、ω-3和ω-6多不饱和脂肪酸、维生素和多酚。总之，上述研究表明，靶向肠道微生物群生态失调和治疗肠-脑轴功能障碍的饮食干预5. 今后的方向和结论越来越多的证据表明，肠道微生物群在整个人类生命周期中调节神经功能方面发挥着极其重要的作用。越来越多的研究表明，肠道微生物群通过肠道-脑轴中的直接或间接途径调节CNS功能通过肠道微生物群调节CNS功能的研究已经引起了全世界不同学科的关注，包括微生物学、免疫学、神经科学和生物信息学肠道微生物群生态失调与神经功能障碍已经引起了对肠道微生物群的关注，将其作为揭示不同生命阶段的各种神经障碍--特别是神经发育障碍、精神障碍和神经变性障碍--的新的发病机理和提供潜在的干预策略的有希望的前景，这些障碍的病因仍然未知，并且迄今为止其治疗是不希望的。目前，令人鼓舞的是，一些针对微生物群失调的神经系统疾病干预策略在临床前研究中取得了令人兴奋的积极成果。虽然这一研究领域近年来发展迅速，但仍处于起步阶段。研究主要停留在肠道微生物群的改变与某些临床病症之间的关联上，并且尚不清楚肠道微生物群的改变是某些神经系统疾病的原因还是结果因此，未来的研究应该解决这些具有挑战性的问题，以阐明宿主及其相关肠道微生物群之间复杂的相互作用，并阐明不同微生物种群对宿主健康和疾病的有益或致病作用的分子机制。包括基因组学、蛋白质组学和代谢组学分析在内的多组学组合可用于鉴定来自肠道微生物群的关键产物或化合物以及相关信号通路，以调节宿主神经生理学。此外，由于迄今为止的大多数数据都是临床前数据，并且这些有希望的研究中很少有被转化为人类，因此在该领域进行更多临床试验的紧迫性越来越大。解决这些具有挑战性的问题将不仅有助于验证由肠道微生物群和肠-脑轴介导的神经系统疾病的新病因，而且有助于探索潜在的诊断生物标志物和有前途的治疗方法，靶向神经系统疾病中的微生物群生态确认本工作得到了国家自然科学基金国家重点项目（31530056）、食品科学与技术国家一级学科计划（JUFSTR 20180102）、江苏省食品安全与质量控制协同创新中心的支持。遵守道德操守准则Wanqiang Wu、 Qingmin Kong 、Peijun Tian、 Qixiao Zhai、Gang Wang 、 Xiaoming Liu、 Jianxin Zhao 、 Hao Zhang、 YuanKun Lee和Wei Chen声明他们没有利益冲突或财务冲突需要披露。引用[1] 放大图片创作者：Margaret R，Fuchs S，Milo R.人体内人体和细菌细胞数量的修订估计数。PLoS Biol2016;14：e1002533.[2] Gill SR，Pop M，Deboy RT，Eckburg PB，Turnbaugh PJ，Samuel BS，等. 人类远端肠道微生物组的宏基因组学分析。Science2006;312：1355-9.[3] Franzosa EA，Morgan XC，Segata N，Waldron L，Reyes J，Earl AM，et al.Relatingthe metatranscriptome and metagenome of the human gut. 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