化学免疫治疗中最优药物剂量自适应模糊控制方法

医学信息学解锁27（2021）100782基于最优轨迹的药物剂量自适应模糊控制器设计在化学免疫疗法癌症治疗模型中，Hossein Naderi，Mohammadmahdi Mehrabi，Mohammad Taghi Ahmadian*Sharif University of Technology，德黑兰，伊朗A R T I C L EI N FO关键词：化学免疫治疗自适应控制模糊控制最佳控制癌症治疗A B S T R A C T癌症是几个国家的主要死亡原因，有必要研究有效根除癌细胞的新方法，副作用更少。免疫治疗是最有前途的方法之一，近年来受到了相当大的关注。然而，最重要的挑战之一是整合这些新方法并控制各种药物的剂量。在本文中，优化和自适应对最近提出的一种综合化学免疫治疗癌症模型进行模糊控制。此外，采用化疗和两种免疫治疗方法，包括CD 8+目标是确定这些治疗的最佳组合，确定最佳的治疗过程中的药物注射途径，并控制药物输送时的动态，以根除癌细胞癌症模型是未知的。已显示单独进行免疫治疗方法，特别是细胞因子IL-2注射，不是非常有效。然而，当它们与化疗结合时，获得了最有效的结果。例如，在大约109的癌细胞初始数量中，单独的化疗在49天内摧毁肿瘤，而其与免疫治疗方法的组合在37天内实现这一目标。此外，当模型参数为未知利用训练数据建立模糊函数，可以有效地估计真实模型函数。在50天的治疗期间，需要最少10天和最多40天的实验来收集癌症模型的各种状态变量的足够的训练数据1. 介绍1.1. 癌症治疗癌症是体内细胞不受控制的生长。在一个健康的身体里，有数万亿个细胞根据身体的需要分裂。癌症破坏了这一过程，导致体内细胞的异常生长。当细胞不受控制地分裂时，它们形成称为肿瘤的肿块。癌症是一些国家的主要死亡原因，也是其他国家的第二大死亡原因，仅次于心脏病，20%的人死于这种疾病，全世界一半的人在一生中都会经历某种形式的癌症[1]。手术、化疗、激素治疗、放疗、免疫治疗和靶向治疗都是常见的癌症治疗方法。化疗是最古老的方法;它通过注射化学物质减缓或停止癌细胞的生长来起作用;然而，它具有对健康细胞造成损害的缺点。最近，化疗和免疫疗法的组合被用于治疗癌症。用来治疗癌症的化疗直接针对癌细胞。然而，免疫疗法旨在通过增强免疫系统对抗癌细胞的功效来改善身体对抗癌细胞的固有自然能力。免疫疗法利用由身体本身衍生或在实验室中产生的细胞因子和淋巴细胞来改善或维持免疫系统功能[2，3]。这些治疗的主要目标是根除患者的癌细胞，同时对健康组织造成最小的损害。免疫系统、肿瘤细胞和正常细胞之间的关系由于许多促成因素而变得复杂。因此，在文献中引入了各种数学模型来描述肿瘤免疫动力学。1.2. 癌症模型最初的癌症模型是简单的，仅由描述癌细胞生长速率和药物破坏作用的常微分方程组成* 通讯作者。电子邮件地址：ahmadian@sharif.edu（M.T.Ahmadian）。https://doi.org/10.1016/j.imu.2021.100782接收日期：2021年9月10日;接收日期：2021年10月30日;接受日期：2021年11月1日2021年11月11日网上发售2352-9148/© 2021作者。出版社：Elsevier Ltd这是CC BY许可下的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。可在ScienceDirect上获得目录列表医学信息学期刊主页：www.elsevier.com/locate/imuH. Naderi等人医学信息学解锁27（2021）1007822Norton-Simon假说[6]。随着时间的推移，这些模型变得更加复杂，并纳入了更多的变量。例如，在Ref.[7]，药物递送方法在Ref.[8]，以及在Ref.[9]这是一个模型。此外，存在各种模型，其包含不同的疗法，例如放射疗法、化学疗法、免疫疗法以及这些方法的组合。癌症数学模型的基础应该与生物学假设相匹配。随着时间的推移，模型变得更加复杂，并纳入了更多的变量[10]。Kuznetsov等人使用数学模型模拟了细胞毒性T淋巴细胞对免疫原性肿瘤生长的反应[11]。该模型描述了在体内观察到的几种现象，包括肿瘤生长“免疫刺激”、肿瘤“潜行”和肿瘤“休眠状态”的形成。Kirschner和Panetta提出了一个数学模型，描述了肿瘤细胞、免疫细胞和IL-2之间的动态行为[3]。他们讨论了肿瘤大小的短期肿瘤振荡和长期肿瘤复发。在参考文献[12]中，转移的影响，即癌症从原发性肿瘤扩散到其他身体组织，包括在模型中。该模型由6个常微分方程组成。健康细胞和癌细胞的生存竞争也被考虑在内。此外，系统的稳定性周围的平衡点，动态行为，以及在与不同的患者相关的各种模型参数的响应类型进行了研究。De pillis等人提出了一种研究癌症免疫反应的模型[13]。他们的重点是NK和CD8+ T细胞。该新方法提出了肿瘤免疫竞争条件的形式。基于[13]，De pillis等人[14]提出了一种模型，其中癌细胞，三种类型 免疫细胞，包括两种药物。在该模型中，治疗方法是免疫治疗和化疗的组合，并且发现方法的组合比单一方法更可取。尽管总体上取得了成功，但参考文献[14]中的模型在说明IL-2对生长肿瘤的影响方面存在问题。 De pillis等人[15]改进了[14]的模型，并根据新的经验数据适当地选择模型参数来解决这一问题。 他们建立了新的NK和肿瘤抗原活化的CD 8+ T细胞计数并完成IL-2动力学。此外，他们证明了免疫疗法的疗效根据每个个体的实验可确定参数而变化。在[16]中，Robertson-Tessi提出了一个具有12个状态变量的综合模型，其中免疫抑制的影响被输入到模型中。在该模型中没有治疗药物，并且它研究了一些参数对癌细胞在癌症生长方面的可控区域、根除区域和不可控区域的影响。基于Robertson-Tessi [16]和De pillis [15]模型，Kim [17]提出了一个具有11个状态变量的模型，包括1个癌细胞状态变量，6个免疫细胞状态变量，3个免疫抑制状态变量和一个他们认为是化疗剂的状态变量。治疗是免疫疗法和化疗的结合。系统的两个输入进行最优控制，以确定最佳的处理模式。作为该过程的结果，确定最佳药物剂量路径。最优控制问题，然后使用Pon- tryagin的最大原理方法，它考虑免疫治疗和化疗药物剂量的成本函数和癌细胞的可变状态求解。1.3. 药物剂量控制最佳控制在癌症治疗中至关重要，因为过度使用药物，特别是化学疗法，会对患者产生严重的副作用，并且还会显著增加治疗过程的成本。因此，有必要确定治疗期间所需的每日药物剂量，以便用最少的药物完全根除肿瘤。已经进行了许多研究以优化用于治疗以下疾病的药物的剂量控制：癌参考文献[18]使用De pillis模型[15]证明了化疗药物的最佳控制。他们研究了最优控制的特性和各种最优控制策略，如二次控制、线性控制和状态约束。在参考文献[19]中，免疫治疗和化疗摄入剂的最优控制是在Kim模型[17]的分数阶状态上进行的。在模型关系的分数阶表示中，用Caputo意义下的变阶分数阶导数代替正规导数。然后利用非标准广义欧拉方法求解最优控制问题。此外，还研究了稳定性分析和截断误差.在[10]中，使用最速下降法确定了包含两种类型化疗和抗血管生成药物的化疗模型的最佳药物剂量路径。然而，本文的主要目标是获得最佳路径，作为自适应控制器中的参数估计所需的路径。利用李雅普诺夫稳定性理论和Barbalat引理研究了系统动力学的稳定性并不是所有的参数都被假设为不确定的，并估计那些是;使用在线递归估计方法，然后使用经验数据进行验证。癌症模型，尤其是多状态方程多参数模型的复杂性之一是参数的估计。更重要的是，这些参数可能因人而异，或在治疗过程中有所不同。这就是为什么设计一个估计模型参数和其他不确定性的控制器是很重要的。为此目的采用了不同的方法。例如，鲁棒控制在参考文献。[20，21]，和自适应控制在参考文献。[22这些方法的局限性在于，它们不能用于具有高度非线性的复杂癌症模型，因为方程必须被构造成使得未知参数可以容易地从方程的其他部分分离并形成未知参数矩阵。因此，模糊方法已被用来估计函数的一般形式的方程在最近的作品。模糊逻辑是由文献[1]引入的[25] 1965年，模糊性和定性参数，包括不准确的数据（如 在决策框架中的人类偏好[26]。模糊逻辑也被广泛用于控制系统中，以估计非线性函数[27，28]。此外，模糊控制已经很好地与其他控制方法（如自适应和鲁棒控制）相结合，以提高控制器的效率和精度[29，30]。模糊系统与其它逼近方法相比的优点是，只要合理地选择隶属函数，它就能以任意精度逼近非线性连续函数在[31]中，设计了用于MIMO癌症免疫治疗系统的智能控制器。系统方程中的所有函数都是未知的，并利用了反推技术和模糊系统的一致逼近性质。为此，解决了模糊自适应问题。结果表明，所设计的控制器适用于大范围的初始条件和参数不确定性。 在文献[32]中，针对分数阶癌症模型设计了一种自适应模糊反步滑模控制器。一个滑模控制器加强了反推模型。此外，使用最小二乘法估计未知参数。1.4. 本工作研究了系统动力学中一类具有不确定性的化学免疫治疗模型。如前所述，癌症治疗方法的组合可以优于单一治疗方法。由于涉及各种方法和药物组合的临床试验需要时间和资源，因此首先需要使用计算机模拟确定提名用于临床试验的潜在治疗组合。因此，在这篇文章中，我们将使用Kim模型[17]来检查三种类型的药物的组合，包括一种化疗药物和两种免疫治疗药物，这是一种H. Naderi等人医学信息学解锁27（2021）100782310ω∫α4HTDT（1+（I10/i2））（1+（GT/g2））1+（DU/mH）Uf（u，u，u）=AT（t）+Bu（t）2+Cu（t）2+Du2最全面的化学免疫治疗模型。据我们所知，没有任何关于癌症最佳控制的研究DSdt=p1GT+p2T-ds S三种不同类型的药物治疗已经进行了之前，dI2α4HT这篇论文中描述的一个。此外，以前没有关于复杂癌症模型的工作，例如具有许多状态变量的Kim模型[17]，已经检查了系统动态不确定性。在本文的第三部分中，我们假设所有11个系统方程的所有参数都是未知的。为此，基于[10，32]的方法设计了模糊自适应控制器。中所需的信号路径dt=（1+（I10/i3））（1+（S/s4））-dI2I2+ω2uI2（t）dIdt=p3GT+p4T-dI10I10DMDT = -dM M+3μM（t）（一个）自适应控制器被认为是由最优控制得到的最优路径。这种方法在参考文献[10]中介绍。对于不确定性，类似于文献[1]，得到了[32 ]第32段。下面的部分讨论了问题的数学建模。首先对所采用的化学免疫治疗模型进行了说明，然后利用庞特里亚金最大值原理求解了三输入最优控制问题。其次，设计了模糊自适应控制器。在下一节中进行了模型仿真，并在一般分析和结论之前给出了结果。2. 建模2.1. 癌模型如前所述，在这项工作中使用了由11个状态方程组成的Kim模型，治疗方法可以是免疫治疗和化疗的组合。该模型是一个综合模型，提供了模拟不同处理方法的高能力。系统方程如下：dT dTET1该模型的一般机制，以及癌症和癌症治疗的一般机制，是通过在体内生长肿瘤（T的初始条件），先天免疫反应或NK细胞（N）开始对抗癌细胞。在树突状细胞（DU和DL）获得肿瘤细胞信息后，它们激活T细胞，包括CD 8+ T细胞（ET）和CD+ 4细胞（HT）。不细胞之间也通过细胞因子IL-2（I2）相互激活。然后，癌细胞（T）和调节性T细胞（G T）通过细胞因子IL-10和TGF-β降低免疫系统功能，称为免疫抑制。将化疗剂注射到系统中以根除肿瘤细胞，这直接或间接地影响所有细胞，从健康细胞到免疫细胞再到癌细胞。如模型（方程（1））所示，化疗药物浓度的相关项出现在除DL之外的所有细胞类型方程中，DL受到间接影响。系统有三个输入，即uE、uI2和uM，它们表示分别注射CD 8+T细胞、细胞因子IL-2和化疗药物。前两个输入是免疫治疗药物。参考-Eence模型没有考虑IL-2的注射，而是用两个输入来解决问题。参数ω1、ω2和ω3是权重因子，并在参考文献中进行了解释[17 ]第10段。状态变量在表1中解释。2.2. 最优控制dt=aT（1-bT）-c1TN-ET+eT（1+g1（GT/ET））（1+（S/s1））-kT（1-e-M）T在这项工作中，三个控制信号u E，u I2 和u M被用作dN=b1-dNN-c2TN+pNNI2-kN（1-e-M）N免疫疗法和化学疗法。 我们定义 的 成本dt qN+I2函数，其中A、B、C和D是权重常数。dET = α 1 I 2 D L m E-c 3 ET T-K ET（1-e-M）ET + ω 1 u E（t）最优控制的目标是最小化肿瘤dt（1+（S/s2））（i1+I2）（d1+DL）并减少控制信号的数量dDU=pT-γ1DU-dD -K（1-e-M）DdDL=γ1D U-dD DLEI2M0E I2Mdt1+（DU/u1）L根据上述假设，哈密顿量可以写成：dHT=α2I2（DL+DU）mH-γ2HT S-dHHT-kH（1-e-M）HT其中λi，i= 1， 2，............................. 11表示伴随变量。dt（1+（S/s2））（i1+I2）（d1+DL+DU）S+S3T TdGT =γ2HTS+α3I2DLmG-dG GT-KGT（1-e-M）GTdt S+s3（i1+I2）（d1+DL）TH=AT（t）+BuE（t）2+CuI（t）2+DuM（t）2）=+λ1[aT（1-bT）-c1TN-dTET1-kT（1-e-M）T]pNIET+eT（1+g1（GT/ET））（1+（S/s1））+λ2[b1-dN N-c2TN+N [2-k N（1-e-M）N]αI D mqN+I2pTγ D+λ3[1 2L E-c3ET T-KET（1-e-M）ET+νE+ω1uE（t）]+λ4[1U-d D D U-K D（1-e-M）D]（1+（S/s2））（i1+I2）（d1+DL）（1+（I10/i2））（1+（GT/g2））+λ5[γ1DU-dD DL ]1+（DU/mH）U U1+（DU/u1）L+λ6[α2I2（DL+DU）mH-γ2HTS-dH HT-kH（1-e-M）HT]+λ7[γ2HTS+α3I2DLmG-dG GT-KGT（1-e-M）GT]+λ8[p1GT+p2T-ds S]（三）（1+（S/s2））（i1+I2）（d1+DL+DU）S+S3T TS+S3（i1+I2）（d1+DL）T+λ9[（1+（I10/i3））（1+（S/s4））-dI2I2+νI2+ω2uI2（t）]DUDUU（t）2dt.（tf-H. Naderi等人医学信息学解锁27（2021）1007824+λ10[p3GT+p4T-dI10I10]+λ11[-dM M+νM+ω3uM（t）]H. Naderi等人医学信息学解锁27（2021）1007825I2=拉乌M表1状态变量及其定义。变量类型定义单元T肿瘤细胞肿瘤细胞数N免疫系统天然免疫应答（NK细胞）数在等式（5）中，可以获得伴随变量的常方程组，以m * diX 1表示。控制函数可以通过公式（4）中的第二个公式获得如下：通过 取代 哈密顿量 系统 （方程式 （3）在ET适应性免疫应答（CD8+ T细胞）number根据等式（7），可以如下获得最优控制信号U*=min{1，max{0，R}}未经许可的树突状细胞数量DL许可的树突状细胞数量HT CD4+T细胞数I2 IL-2 IU/L{U*=min{1，max{0，RI2}}（八）GT免疫调节性T细胞数U* =min{1，max{0，RM}}I10 IL-10 IU/LM化疗化疗药物浓度IU/LRE-λ3ω12B，RI2-λ9ω22C，RM-λ11ω32个DPontryagain如果（X，u）是最优控制问题的解，则存在一个非平凡向量函数λ满足以下关系：dx=ΔH（t，x，u，λ）其中U* 表示药物递送的最佳信号或最佳路径。具有给定初始条件的系统方程（1）、具有边界条件（6）的伴随方程（5）在用猜测控制随时间求解系统方程dt<$λ信号，伴随方程从结束时开始在时间上向后求解{0=H（t，x，u，λ）（四）指向起始点，产生伴随变量。接着，使用等式（8），更新控制信号重复该循环dλ<$H（t，x，u，λ）几次以稳定控制信号。这是最佳的dt= -阿克斯现在我们需要建立最优控制函数及其相关状态的必要条件。我们利用系统方程（3）的哈密顿量得到伴随方程和横截性条件，伴随方程如下：λi（tf）=0（6）控制信号被发现。2.3. 模糊控制器设计在这一部分中，控制信号的设计采用自适应模糊滑模控制。在本文中，最优轨迹被认为是期望的轨迹跟踪。使用自适应模糊控制器的优点是癌症模型通常具有系数λ′（t）=-λH、λ′（tλH、...、λ′ （t）=-OH（五）高度依赖于每一个人。因此，1吨2 ）=-N11海里控制器消除了对具有用于每个控制器的数学模型的需要。这是等式（4）中的第三个等式。边界条件 伴随常微分方程的最后一次定义如下：H=0，以确定控制信号。换句话说，可以针对任何初始条件为每个患者设计控制信号以根除肿瘤细胞。根据Kim的方程，癌症模型有三个控制信号：M，I2和ET的注射速率基于控制信号的动力系统的方程（方程（1））UE第二次世界大战UMnals可以重写如下：（9）等式（6）被称为横截性条件。通过替换==S抑制TGF-βIU/LH. Naderi等人医学信息学解锁27（2021）1007826图1.一、所提 出 的控制器的原理图。H. Naderi等人医学信息学解锁27（2021）1007827××L1LdETωDT22dt22最佳参数。c13.17710-13细胞-1第-1天Lc33.4210-10mG175900d0.9第-1天KET0.6第-1天dGT0.1第-1e1.2P0.1第-1天KGT0.6g11.2i 21200 IU/Lp13.6 ×10-4IU细胞-1第-112 3 4L2.2倍10-3IU细胞-1第-1kT0.9天-1γ10.5天-1 dsL-1个14.3天b13121875第-1天mH1053600i 32250IUdN0.0125第-1天0.14天-1α40.278LIU细胞-1第-1c23.177× 10-13KDU0.05天-s418000IUpN0.0668第-1天u16053600dI212.5第-1qN250360 IU/LdDL0.5第-1天p34.2 ×10-5IU细胞-1第-1kN0.6第-1α21.9第-1 天p 4L3.9 ×10-7IU细胞-1第-1α116第-1天γ20.022dIL-1的第-1天mE526800s334000IU/Ls2580000 IU/LdHT0.1第-1天表3状态变量的初始条件。1020天dM0.9第-1图二. CD8+ T细胞注射免疫治疗药物（UE）和化疗药物（UM）50天内的最佳途径。sET=k1ET（eE T）+k2E TeE TN2.5× 108S0ET5.268× 105I21173{sI2=k1I2<$（eI2）+k2I2eI2sM=k1M（eM）+k2MeM（十一）DU4.725× 107I100其中k系数是正常数。所需的动态DL10M0HT1.0536 ×106滑动面的选择如下式（12）所示。sstecET+ kET. SET =零{sstecI2+kI2. 2=0sstecM+ kM. sM=0（十二）DT =f ET +ω1uE（t）最后，将KET、KI2、KM设计为正常数.现在获得以下控制信号。{dI2=fI+ω2uI（t）（9）w ufdETd k edt2 21 ET = -ET+dt-ETETDMdt=fM+3μM（t）e ET =ET-ETd{eI2=I2-I2d（十）{w2uI= -fI+dI2d-kI eI w3uM= -fM+dMd-kM eM（十三）eM= M-Md误差跟踪介绍了这三个变量的状态，等式（10），其中IM表示EM我然而，非线性函数fET，fI2，fM是未知的。因此，应通过模糊模型对其进行评价。通过替换E-T，Td，2d，DT，2，在等式（13）中，f∈T，fI2，fM的估计，我们有分别在我们提出的控制器中，滑动面被定义为如下：（11）以下等式：（14）表2模型参数表4参数值param值param值A BCDω1ω2ω3a0.431天-1I14909 IU/kHT0.61 10100010735000000.5900000b1.02 ×10-9D1579579α33.6第-1状态变量初始条件状态变量初始条件不1 ×108GT1.795 ×105H. Naderi等人医学信息学解锁27（2021）1007828FeT1TM图3.第三章。 状态变量在两种模式下的不治疗和联合化疗免疫治疗与两个 输入的UE和UM。dETd见图4。 5种不同治疗方法对癌细胞清除效果的比较。在上面的方程中，KET，KI2，KM是正常数。 模糊w1uET ET+DT -kETeET-urET2个模型可以近似fE，fI，fM的任意非线性表达式。在那里-dI{w2uI2=-kIfI2+dt-kI2eI2-urI2D（十四）Fore，BaufETT2可以选择：（16）dMfE=θTQET（16）w3uM=-fM+dt-kMeM-urMTfET由于模糊系统不能精确地表示非线性函数，其中θTT =（θfE，）T 是可调参数的向量，存在估算误差因此，鲁棒补偿器urET、urI2、urM被添加到控制信号方程以克服重构误差。这些表达式定义如下：（15）u rET = -k ET tanh（ET）Q ET 是如下的模糊基本函数向量：（17）{u rI2 = -kI2tanh（I2）urM= -kMtanh（M）（十五）H. Naderi等人医学信息学解锁27（2021）1007829̂V=12sET̂M2MET2I2I2i=1，2，.，Mm̂不不̂ETETETET不不3. 模拟结果和讨论图五. 比较50天内5种不同治疗方法的化疗和免疫治疗药物剂量。等式（19）中的等式。在这些方程中，φ表示模糊回归向量。ET 的参数估计φ E= [Q1，...，Qm]TT1{θf=（φφE）φE。fE不（十九）f ET = θ fET。φET精确计算用于估计fI2的非线性函数，沃尔夫M. 正李雅普诺夫函数在方程20中引入。2ET图六、 完全根除肿瘤的 天数与初始癌 性{VI2=1s2VM=1s2通过对上述方程求导，我们得到：（21）VstecET =sET. sstecET ≤-kET. S2{Vs t e c 1 2 =s12. sstecI2≤-kI2。S2VstecM=sM. sstecM≤-kM。S2（二十）（二十一）细胞在不同的治疗方法和在没有治疗的情况由于李雅普诺夫函数的时间导数之和是负半定的，所提出的控制器具有全局稳定性ac。Q E= [Q1，...， Q m根据Barbalat引理[32]。[T ETE T]μi（十七）所提出的自适应模糊滑模控制器的框图如图所示。1.一、在该图中，FLC表示模糊逻辑其中：QifE∑μii=1controller.另外，fI2，fM是模糊系统对fI2，fM的近似其可以表示为以下等式：（18）不在本节中，给出了模型、最优控制问题和所设计的模糊控制器的仿真结果。的{θfI2=θfI2QI2θfM=θfMQM（十八）前一节中的关系必须用数值方法求解。Runge Kotta方法求解了癌症模型MATLAB ode45函数解决了最优控制问题本文用最小二乘法[32]估计模糊参数。在第一步骤中，使用等式（19）中的第一等式来计算模糊数据。 则θfET 是计算出来的。模糊输出ET 的模糊回归向量，并使用最后的模糊回归向量通过几个步骤。在每个步骤中，首先，癌症模型用控制输入信号中的猜测来求解。在此之后，伴随方程应该以相反的时间顺序求解。伴随方程必须隐式求解。为此，向后差分算法是ET不fET不H. Naderi等人医学信息学解锁27（2021）10078210图7.第一次会议。3个不同参数集的每天化疗和免疫治疗药物剂量。图8.第八条。 参考信号和获得的信号使用模糊自适应控制器为3组不同的模型参数。切实贯彻该算法既可以通过MATLAB的ode15i函数实现，也可以直接通过编码实现。在这项工作中选择了后者。如建模部分所述，输入信号在每个步骤结束时更新，并在后续步骤中用作癌症模型的输入。经过几个步骤，可以获得输入信号的最佳路径。在MATLAB软件中编码了前一节用 于 控 制 器 设 计 的 关 系 ， 用 于模糊控制器。该方法用于获得方程（1）中的3个关系的模糊函数，包括它们的输入，以估计它们的不确定性。模糊估计用于确定等式（1）中的其余8个关系，其不需要任何输入。在前一节中，自适应关系用于获得模糊参数，而本节需要无输入状态变量的训练数据来构造基本模糊系统，并且利用这些数据，为每个模糊函数选择一组模糊规则基本模糊函数使用MATLAB“genfis”函数生成H. Naderi等人医学信息学解锁27（2021）10078211然后使用减法聚类方法和训练数据对其进行训练。训练数据代表临床实验结果。在模拟的第一部分中，比较不同的处理方法，并给出最优控制结果，模型的参数被认为是已知的和恒定的。表2给出了模型参数值。此外，状态变量的初始条件和最优控制参数分别在表3和表4中指定。在图2中，使用CD8+T淋巴细胞注射（ET状态变量）和CD8 +T淋巴细胞注射（ET状态变量）的联合免疫疗法的归一化最佳路径。化疗的例子。可以看出，两种药物剂量在治疗开始时都处于其最高值，直到35至43天之间，此时注射减少并停止。在图3中，示出了两种模式下的状态变量（没有任何治疗和具有图2的最佳输入的化学免疫疗法治疗）。癌细胞在不治疗的情况下在不到20天内达到最大值，人体的天然免疫系统无法控制癌症。然而，当使用治疗时，癌细胞的数量首先上升并在第5天达到峰值，然后在第20天下降到接近零，这表明治疗是有效的。当注射CD8+ T细胞时，ET增加，与不注射时相比治疗使用。此外，在停止注射免疫治疗药物和根除癌症后的第35天，它会减少。药物以两种方式促进癌症治疗。首先，如系统方程中的第一关系式的第3项和第4项所示（方程（1）），ET和M（化疗药物浓度）直接根除癌细胞。其次，随着癌细胞数量的减少，与免疫抑制相关的状态变量（GT、S和I10）也会减少。这是增强免疫系统自然功能的药物的间接作用。例如，由于等式（1）中I2关系的第一项的分母处的免疫抑制变量的减少，激活免疫细胞的细胞因子IL-2（I2）的水平在治疗模式中更高。图图4显示了癌细胞在50天内的演变，不同的治疗方法。所有方法都采用了最优控制，每种方法的结果都是最优的CD8+ T细胞注射这种方法在参考模型中被称为“免疫疗法”[17]。在此，“免疫”或“免疫疗法”表示-CD 8+ T细胞。注射方法，并且“IL 2”用于IL-2注射。很明显，仅使用免疫疗法（CD 8+T和IL-2）不能消除癌症。这些方法本身是无效的。所有5种方法的初始条件相同，但为了清楚起见，将它们分开显示，因为在所提及的两种方法中肿瘤体积显著增加。单独的化疗方法和与免疫治疗方法组合的化疗方法在左侧描述。 癌细胞在所有三种情况下都被破坏，最好是将所有三种治疗方法来更快地消除癌细胞。为了清楚起见，这两种模式结合了CD8+ T细胞注射和化疗因为IL-2注射是这些方法中效果最差的。通常，进行最佳控制和不同处理方法的组合是出于两个目的。第一个目标是在更短的时间内更有效地杀死癌细胞，如前图所述。第二个目标是在治疗过程中减少药物的使用，特别是化疗药物，这些药物有很多副作用。结果，图5比较了化疗和免疫治疗药物的量，以CD 8+ T细胞和IL-2注射的形式给药，上一节讨论的治疗方法。当单独进行IL-2注射时，CD 8+T免疫治疗和化疗药物的剂量为零，但重要的是，即使在最佳状态下，IL-2的量在整个时期中也是最高的，因为尽管在整个时期中持续时间同样的解释也适用于单独的CD8+T细胞注射见图9。当模糊自适应控制器应用于3组不同的模型参数时，肿瘤细胞发生变化。值得注意的是，最低化疗剂量包括所有3种治疗。到目前为止，癌细胞数量的初始条件是108，我们观察到，单独的免疫疗法是不能在这个水平上根除癌症肿瘤。在本节中检查肿瘤细胞的初始数量与治疗方法的有效性之间的关系。图6示出了在8个病例中肿瘤破坏的持续时间与癌细胞的初始数量之间的关系（7个单一或组合治疗和1个未治疗）。与参考癌症模型一样[17]，初始条件癌细胞的数量是107 和108，由于经验性质的癌症模型，结果可能在除此之外的值处无效。因此，初始癌细胞数估计在106和109之间。根据该图，4种治疗方法可以在整个初始条件范围内完全摧毁肿瘤;最好的方法是所有三种治疗的组合，包括化疗和两种免疫治疗。 此外，化疗呈现出在所有四种方法中。在7×106的初始条件下，在30天内被人体的自然免疫系统杀死，无需任何治疗。此外，IL-2注射治疗的数字与未治疗病例的数字相当，表明这种治疗其本身的影响可以忽略不计同样，使用CD8+免疫疗法单独注射T不是很有效，可以杀死肿瘤细胞高达107的初始条件。在这一节中，我们提出的模糊自适应控制器的设计结果。图7-9，使用化疗和免疫治疗两种输入的治疗方法，同时注射CD 8 + T，设计的控制器。选择了三组未知且属于3个不同患者的模型参数。它们与获得参考信号的参考参数相差高达20%。参考信号是从最优解获得的M和ET所提出的控制器旨在确定治疗期间注射的药物量以根除肿瘤细胞。图7示出了3名患者在治疗期间的药物日剂量。在所有3种情况下，所获得的信号都很好地跟踪了参考信号。图9示出了治疗期间这3组参数的癌细胞的变化，表明H. Naderi等人医学信息学解锁27（2021）10078210见图10。 函数中无输入的9个状态变量率的模糊估计H. Naderi等人医学信息学解锁27（2021）10078211DT表5模糊估计所需的日数据数在癌症模型中的关系没有输入的状态变量上执行。目前工作的一个新方面是发展-目标函数模糊训练阶段目标函数模糊训练阶段设计了一个控制器，用于具有不确定模型动态的复杂癌症模型。在以前的作品，如模糊控制器引用这项工作（Sarhaddi等人。[32]），控制器被设计用于简单的癌症DTdtdNdtdDudtdDldtdHt40dG37DT40dS10DT38dI239DT36dI101832DT可以通过线性化和鲁棒和自适应线性控制器的应用容易地求解的模型，或者不能线性化但具有少量状态变量（在3和5之间）的模型。另外，在参考文献[10]中，其方法被用于设计我们的控制器，在总共五个系统方程中，只有两个系统方程的参数被假设为未知包含模型输入的方程如果其余参数为DT设计的控制器能有效杀死癌细胞。对于在等式（1）中的它们的关系中没有输入的其它9个状态变量，图10示出了它们的模糊估计。与上一节中从治疗期开始估计模糊参数相比，我们延迟模糊估计，直到有足够的训练数据可用。同时，每一步的状态变量值必须通过实验确定，从而产生训练数据。在提供训练数据之后，定义模糊函数，并且使用训练数据调整相关参数。然后，用模糊估计结果代替实验。如图10所示，当有足够数量的训练数据可用时，模糊估计是高度准确的。另外，训练所需的天数随函数而变化，其中最小值属于等式（1）中的关系式8以估计仅需要十天实验的dS函数，并且最大值属于关系式1，并且2（dT 和dN）需要40天的实验。 的天数未知，必须通过在整个治疗过程中重复临床实验来确定。然而，由于所提出的模糊估计方法，从治疗的一个阶段开始不需要临床实验，这对于降低成本至关重要。概括起来，本项工作的创新之处如下：不同治疗方法的组合，以达到最佳治疗效果。确定使用三种不同药物（两种免疫疗法和一种化疗）时的最佳药物控制轨迹。设计了一种新的控制器，能够估计模型的所有参数。与以前的工作相比，该控制器是为具有众多变量的复杂癌症模型而其他免疫治疗方法，如免疫检查点抑制剂和溶瘤病毒疗法，以及多种类型的方法可以包括在未来的工作中，因为化学免疫治疗模型是扩大 这 使 的 调查 的 小说 治疗DT DT表5中列出了进行每种关系的实验所需的时间。4. 结论本文对癌症治疗药物的剂量进行模糊自适应控制。使用化学免疫疗法的综合模型。使用该模型的原因是它非常能够测试各种治疗方法。以下部分包括文章：1-调查各种治疗组合2-治疗方法的最佳控制3-在模型中存在不确定性的最初，考虑了3种治疗方法，包括化疗和2种免疫治疗方法。通过结合这些方法并保持药物剂量的最佳控制，研究了各种治疗方法组合的效果。IL-2细胞因子注射的免疫治疗对治疗效果可以忽略不计。我是说。 在某种程度上，使用CD8+ T细胞的免疫疗法也是如此。淋巴细胞注射虽然这些方法本身是无效的，但将它们与化疗相结合可以通过允许癌细胞在最短的时间内被消除并且使用最少量的化疗药物来改善结果，这对患者有许多不利影响。然后，假设模型的不确定性，自适应模糊控制器设计的癌症治疗。由于使用模糊方法，可以合理地假设参考模型的动态完全未知[ 17 ]。在实践中，由于患者的身体差异通过将控制器应用于与参考状态相差20%的3组模型参数，观察到癌细胞被完全破坏，表明所提出的控制器是有效的。然后，使用的培训数据方法，模糊估计是组合。资金来源这项研究没有从公共、商业或非营利部门的资助机构获得任何具体的资助。此外，没有任何形式的歧视。同意没有患者或志愿者参与这项工作。作者贡献1 Hossein Naderi：制定、建模、仿真2 Mohammadmahdi Mehrabi：建模，模拟，写作3穆罕默德taghi艾哈迈迪（M. T. Ahmadian）：September 2009工作单位：谢里夫理工大学机械工程学院正教授。* 作者1和2对论文有相同的贡献&竞合利益作者声明，他们没有已知的可能影响本文所报告工作确认作者感谢匿名审稿人为提高论文质量提出的宝贵意见和建议····H. Naderi等人医学信息学解锁27（2021）10078212）=-）=-λ）=-4）=-=-λ）=-不2121LU5卢德·（1+（S s2））（i1+I2）（d1+DL）2L（1+（S s2））（i1+I2）（d1+DL）22121L1不122不1不12121L10349第二（qN+I）2（1+（S s2））（i1+I2）2（d1+DL）（1+（S s2））（i1+I2）2（d1+DL+DU）2p附录A. 伴随方程λ′-HdE2-M不1（t）=-λT =-A-λ1[a-2 abT-c1N-（1 + g（G/E））（1+（S/s））（E + eT）2-k T（1-e ）的情况下]-λ2 [-c2N]-λ3[-c3ET]-λ4[（1+（I10/i2））（1+（GT/g2））]-λ8[p2]-λ10[p4]λ′（t<$Hλ1 [-c1T]-λ2 [-dN-c2T +pNI 2 -kN （1-e-M）]2）=-N=-λ′′HDTpN+I2g1E2G+eE2T+2eg1TGT ET-MT T（1）（1）（2）（3）（4）（3）（4）（5）（（E+eT）2（E+g G）2）] -λ3[-c3T-kET（1-e）]λ′（t）H=-λ4[-γ1-dD-kD（1-e-M）]-λ5[γ1]4天U（1+（DU/u1））2U U（1+（DU/u1））2α2I2mH d1-λ6[（1+（S/s））（i+I）（d+D+D）2]λ′（tH=-λ3[α1ImE d1/]-λ5[dD]-λ6[α2ImH d1/]α3ImG d1-3[（1+（S/S））（i+I）（d+D）2]λ′（t→H= -λ6[-γ2S-dH-kH（1-e-M）] -λ7[-γ2S]6小时TS+S3T TS+S3α-λ9[（1+（I10/i3））