癌症化疗的扩展卡尔曼自适应鲁棒控制

信息学在医学解锁8（2017）1癌症化疗的扩展卡尔曼自适应鲁棒控制过滤器观察员☆Pegah Rokhforoza，Arta A.贾姆希迪a，纳扎宁·纳马齐·萨尔维斯塔尼ba伊朗德黑兰德黑兰大学电气和计算机工程学院b伊朗德黑兰德黑兰大学生物学院A R T I C L E I N F O关键词：癌症化疗鲁棒控制卡尔曼滤波器A B S T R A C T在本文中，我们控制三种主要的生物细胞类型（正常，免疫和肿瘤细胞）的数量在癌症模型参数的不确定性，使用不同的化疗药物剂量。针对由正常细胞、免疫细胞和肿瘤细胞相互作用组成的三阶非线性模型，提出了一种自适应鲁棒控制器。我们调整药物剂量以控制肿瘤生长，并将免疫细胞和正常细胞维持在理想值。由于肿瘤微环境和生物学变化以及测量不准确，模型参数的确切数量不可用。因此，有必要设计控制器使其对参数不确定性和变化是鲁棒的，所提出的鲁棒自适应控制器同时操纵药物剂量和估计模型的参数。所得到的系统对参数的不确定性和变化是鲁棒的。利用时变李雅普诺夫函数证明了控制器的全局稳定性和跟踪收敛性。此外，由于在生物体内实验中难以测量免疫细胞，因此应用扩展卡尔曼滤波观测器来估计免疫细胞。所提出的控制器和观测器的性能进行了研究的计算结果。计算结果显示了药物剂量注射对正常细胞、免疫细胞和肿瘤细胞的预期效果。我们观察到，控制器保证了对参数不确定性的鲁棒性能。扩展卡尔曼滤波观测器具有有效的性能，并以高精度估计免疫细胞。这种方法可以使用适当的药物剂量来影响稳健的肿瘤控制，同时模型的参数在患者和不同患者中随时间变化。1. 介绍癌症是世界上造成人类死亡的主要疾病之一。治疗癌症的方法有很多，如手术、放疗、化疗、激素治疗和免疫治疗[1]。在各种治疗方法中，化疗是非常重要的，并在实践中广泛使用。在这个过程中，除了癌细胞外，一些正常细胞也可能被杀死[2]。化疗有许多不同的副作用，如干扰频繁分裂的细胞。癌细胞的分裂速度比正常细胞快。因此，癌细胞对化疗更敏感。在某些组织中，如皮肤，头发和指甲细胞分裂发生得更频繁，因此，化疗可能会损害这些细胞[3]。但是，正常细胞修复损伤，因为它们的保护系统完好无损。在细胞核中制造染色体的基因，细胞活动。基因在每次细胞分裂中精确复制，化疗可能会在此过程的不同阶段损害基因[4-6]。位于细胞周期静止期的正常细胞可以保护免受化疗损伤[7，8]。目前，为了减少化疗副反应，科学家们建议在不同的治疗阶段联合使用化疗药物。在这种情况下，有更多的机会杀死更多的癌细胞。数学建模提供了一种低成本的方法来评估癌症治疗中的不同控制策略，并显示了癌细胞群体、正常细胞和耐药性之间的关系[9]。癌症的数学建模的一般领域最近已经发展，并且在文献中有许多关于癌症建模的论文，参见例如，[10]和[11]。已经提出了许多数学模型来评估药物对肿瘤行为的影响[12-15]。显示肿瘤化疗反应☆这项工作得到了德黑兰大学和Behnam Daheshpour慈善组织的部分支持。本材料中表达的任何意见，发现，结论或建议都是作者的意见，不一定代表德黑兰大学或BehnamDaheshpour慈善组织的意见。*Correspondent author.电子邮件地址：ut.ac.ir（A.A. Jamshidi）。http://dx.doi.org/10.1016/j.imu.2017.03.002接收日期：2017年1月18日;接收日期：2017年3月3日;接受日期：2017年3月11日2017年4月5日在线发布2352-9148/© 2017由Elsevier Ltd.发布 这是CC BY-NC-ND许可下的开放获取文章（http：//creativecommons.org/licenses/BY-NC-ND/4.0/）。目录可在ScienceDirect医学信息学杂志主页：www.elsevier.com/locate/imuP. Rokhforoz等人信息学在医学解锁8（2017）122生长，一个简单的数学模型，它由与正常细胞、癌细胞和化疗药物相关的三个微分方程组成，在[16]中给出。化疗的效果Tstec=r1T（1 −b1T）−c2IT−c3TN−a2u2T，Nstec=r2N（1 −b2N）−c4TN −a3u3N。（二）（三）对正常细胞和癌细胞的作用遵循Michaelis-Menten饱和函数，如[17]中所述。已经提出了各种控制策略来减少药物的副作用，参见例如，[18].特别是，了解化疗药物对肿瘤生长的影响非常重要[19]。已经提出了许多控制策略来控制肿瘤大小。在[20]中，提出了化疗中的最优奇异控制。在[21]考虑了一个癌症化疗的随机模型，并针对该模型设计了最优控制器。在文献[22]中提出了一个具有免疫抗性和药物治疗的肿瘤模型，并使用最优控制来控制肿瘤生长。存在与化学疗法相关联的不确定性的各种来源，其阻止上述方法来保证控制器的鲁棒性能。为了在存在不确定性的情况下保证鲁棒性能，在[23]中已经提出了鲁棒控制方法。在文献[24]中，研究了两种控制策略以使系统性能对不确定性具有鲁棒性.这些方法是：最优线性调节和H∞鲁棒控制。H∞控制器对于具有不确定性的系统具有最优性能，但其设计比较困难。设计最佳线性N（t）、T（t）和I（t）分别表示在时间t时正常细胞、肿瘤细胞和免疫细胞的数量。在模型中，药物注射被认为是控制输入。u1（t）、u2（t）和u3（t）表示化疗药物的效应。该模型假设一种免疫细胞可以通过动力学过程引起肿瘤大小的减小。该模型还包括免疫细胞，其生长受到肿瘤存在的刺激，如T细胞。在这个模型中，我们假设所有的细胞群都被不同比例的化疗药物杀死。几种资源，如骨髓和淋巴结，可以为免疫细胞创造一个恒定的来源，s，这在方程的第一项中显示。（一）.第二项是具有正参数和的饱和函数，其表示免疫细胞被肿瘤细胞刺激。第三项显示了免疫细胞和肿瘤细胞之间的竞争，导致免疫细胞的损失第四项表明免疫细胞以自然死亡率d1死亡。第五个术语是由于药物注射导致的免疫细胞的损失肿瘤细胞群的生长显示在等式的第一项中（2）作为增长率和最大携带量法规，例如， [25]，非线性模型应线性化围绕其工作点。因此，控制器的性能能力1-1。逻辑增长项模拟了取决于操作点，并且仅在该点附近表现良好。为了解决这个问题，在[26]中开发了非线性自适应控制策略。在这项工作中，一阶非线性模型的肿瘤，只考虑肿瘤细胞已被使用。针对一类三阶非线性模型，提出了一种非线性鲁棒自适应控制策略。该模型由正常细胞、免疫细胞、肿瘤细胞和化疗效果组成。在我们的工作中，肿瘤的大小，正常细胞和免疫细胞的数量是通过药物剂量的适应性变化来控制的。基于李雅普诺夫稳定性定理设计了控制器，保证了系统的全局稳定性和跟踪收敛性。与要求非线性系统模型在工作点附近线性化的线性控制器不同，所提出的非线性控制器不需要任何线性化。此外，模型的参数已估计在控制回路中，和控制器是对与模型动态参数不确定性的鲁棒性。此外，由于免疫细胞的测量在实验室中是困难的，因此应用扩展卡尔曼滤波观测器来估计免疫细胞。第二部分介绍了工作中用到的非线性癌症模型。第三节介绍了控制策略的设计及其稳定性。第4节介绍了扩展卡尔曼滤波观测器的设计，估计免疫细胞。第5节给出了计算结果和控制器的收敛性。第6节与文献中的相关工作进行了比较，第7进行了总结。2. 化疗数学模型存在许多用于描述化学疗法过程的数学模型，参见，例如，[27、28]。因此，本文的目标是提出一种对参数不确定性具有鲁棒性的非线性控制方法。我们已经使用了一个最小阶模型的化疗，研究这种控制策略的性能。我们选择文献中广泛使用的[29]的化疗模型，参见例如，[9]。该模型包括肿瘤细胞与正常细胞和免疫细胞在动力学系统中的相互作用。该非线性模型如下所示;Istec=s+ρIT −c IT −d I −a u I，死亡率和死亡率[30]。第二项显示了免疫细胞和肿瘤细胞之间的竞争，导致肿瘤细胞的损失。第三项显示了肿瘤细胞和正常细胞之间的竞争，导致肿瘤细胞的损失。第四项显示了由于药物注射正常细胞群的生长显示在方程的第一项中。（3）增长率为2，最大承载能力为b-1的Logistic项。第二项显示了正常细胞和肿瘤细胞之间的竞争，导致正常细胞的损失。第三个术语是由于药物注射导致的正常细胞的损失化疗对杀伤细胞群的效应由a1、a2和a3表示[31]。表1列出了不同参数的值。3. 鲁棒自适应控制在本节中，针对第2中描述的三阶非线性模型，提出了一种鲁棒自适应控制策略。该控制器的目标为了实现这一目标，将生物细胞（肿瘤细胞、正常细胞和免疫细胞）的体积与它们的期望值进行比较，产生误差信号，并相应地推荐药物剂量。此外，为了使控制系统对表1化疗模型的标称参数[31]。12α+T1111（1）B1参数描述值的1化疗对正常细胞的部分杀伤0.0一个2化疗对肿瘤细胞的部分杀伤0.1一个3化疗的部分免疫细胞杀伤0.b−1肿瘤细胞携带能力1.0b−1正常细胞携带量1.0C1免疫细胞对1.0C2肿瘤细胞的部分免疫细胞杀伤0.C3正常细胞对1.0C4肿瘤细胞对正常细胞的部分杀伤1.0D1免疫细胞0.21肿瘤细胞生长率1.2正常细胞生长率1.0S免疫细胞0.3免疫阈值率0.3免疫应答率0.01P. Rokhforoz等人信息学在医学解锁8（2017）13α+T第1章⎥⎢2⎥̇⎤拉瓜⎥1的1u3=Yθ⎥北卡罗来纳州3英阿格拉3号⎣⎦⎢⎦⎦⎦⎣⎢⎡我参数的不确定性，模型的参数估计和控制回路中使用。让我们从方程中描述的肿瘤的三阶模型开始。（1）、（2）和（3），并将模型以回归量格式重写为我现在=T今=N今=Id今−γ1（I−Id），Td今−γ2（T-Td），Nd今−γ3（N−Nd）.（八）内容如下：其中γ1、γ2和γ3是正常数，Id和Istecd是期望值⎡1 00⎤T⎡s⎤以及免疫细胞的导数，Td和Tstecd是期望值，联系我们电子邮件0 0 ⎥⎢ρ⎥0 0中国d1其中，Nd和Nstecd分别是期望值和正常细胞的导数通过替换Eq.（8）在Eq.（6）我们得到，公司简介−I0 0 1000万美元中国1Iu1中国TT20⎥⎢r1b1⎥− ⎢a2Tu2⎥.Y1（Id今−γ1（I−Id），I，N，T）= γ1不−T−1 −Id−γ1（I−Id）<$，公司简介0 −T100−IT0分c0c3⎢⎣a3Nu3⎥⎦I α+ T⎡我是−Td−γ（T−Td）100−TN0 2016年2月Y2（Td−γ2（Td−T），I，N，T）=⎢⎣1−T−I−N2个月，100N2N ⎢rb⎥联系我们00− N ⎥2 2−（N今 −γ（N-N）0 0 −TN（四）Y3（Nd今−γ3（N−Nd），I，N，T）=1 −N−Td3Nd.重新排列等式 （4）以下列形式：伊希斯⎢ρ⎥（九）根据系统方程的回归形式，考虑了如下控制律。⎡ ⎤T⎢ ⎥⎧⎪u=Yθ,100C1⎪1 1 1⎢I⎥⎢a1 ⎥u2=Yθ电子邮件001 12 3⎪2 2α+T中国a13 3.（十）−T00 −1 00哪里θ1， θ2 和 θ3 是 的 估计 向量 参数的−Istec0011用于估计矢量参数的自适应律表示为，⎢I⎥⎢a2 ⎥u1θu20条评论a2条评论⎪1 1 1 1⎢⎣u⎥⎦⎢ 0−I0分c2分θ30−T0条评论a2条评论⎪2 2 2 2中国大陆0⎪⎩θ̇=N͠NΓYTsign(a),−Tstec电子邮件0a2⎢1⎥三三三（十一）其中，Γ1、Γ2和Γ是对称正定常数矩阵。我不知道，2019 - 01 -2200：00：00⎢00−Nr2⎢00−Ta3T和N是免疫细胞、肿瘤细胞和正常细胞的误差向量，分别定义为：⎣⎢ 00−N超导体2b2π400万美元⎢1⎥一个3（五）∼I= I−Id，∼T= T−Td，∼N= N−Nd.（十二）让我们将回归向量定义为：在下一节中，利用李雅普诺夫稳定性定理，我们证明了Y1=1不−Tα+T−1−I同位素，我在Eq. （11）使系统在参数不确定的情况下是稳定的。Y2=⎡⎢⎣1−T−I−N-T电磁阀，不3.1. Lyapunov稳定性分析Y3=⎡⎢⎣1−N−T-N电磁波。N（六）P. Rokhforoz等人信息学在医学解锁8（2017）14D你好223⎢2Rb1为 了 证 明状态（免疫，肿瘤和正常细胞的数量）的稳定性和易处理性，使用了Lyapunov函数，[32]。我们选择下面的正定候选李雅普诺夫函数。为了考虑模型中的不确定性V=1（I2+T2+N2+aθTΓ −1θ+aθTΓ−1θ+aθTΓ−1θ）。模型被替换为它们的估计值，我们得出21 111 2222 333三（十三）以下参数向量：其中，θ、θ和θ是误差向量，定义如下：联系我们⎡⎢sρc12011年1月123∼a 一个一个一个一个小女孩θ1=θ1−θ1，1 1 1 1 1联系我们∼θ2=θ−θ，联系我们第1章r1bc-2c1031分，2分2012年2月日一个2002年一个2002年一个2002年一个00万美元的θ3=θ3−θ3。（十四）联系我们⎡⎢r̂a2 2a0c2004a20031吨一个0磅的硬币。（七）根据等式（13），李雅普诺夫函数总是正定的。李雅普诺夫函数的时间导数以下列形式获得，此外，为了使系统稳定并处于（正常、免疫）状态，V今=I（I−Id今 ）+T（T−Td今）+N（N−Nd今）和肿瘤细胞）跟踪它们的期望值，我们考虑状态现在T−1∼现在T−1∼现在T−1∼衍生工具，格式如下：+a1θ1Γ1θ1+a2θ2Γ2θ2+a3θ3Γ3θ3）。（十五）P. Rokhforoz等人信息学在医学解锁8（2017）15α+Tα+T⎝1 111 2222 3333包含正常细胞和肿瘤细胞，这些载体定义为：α+T⎥1 23代入三方程模型的动力学方程，4.扩展卡尔曼滤波观测器Istec=Tstec=Nstec=s+ρIT−c1IT−d1I−a1u1I，r1T（1 −b1T）−c2IT−c3TN−a2u2T，r2N（1 −b2N）−c4TN −a3u3N，（十六）由于免疫细胞的测量在实验室环境中是困难的，需要复杂的实验，我们使用非线性观测器来估计免疫细胞。我们使用的估计值，而不是其测量值的自适应控制器。在本节中，设计了一个观测器来估计免疫细胞。在Eq。在公式（15）中，李雅普诺夫函数的时间导数被获得为：V= I（s+ρIT−c1IT−d1I−a1u1I−Id）+T（r1T（1−b1T）−c2IT−c3TN−a2u2T−Td今）+N（r2N（1 −b2N）−c4TN −a3u3N −Nd今）观测器的设计方法有很多种，如卡尔曼滤波器、滑模、模型参考自适应系统（MRAS）和扩展卡尔曼滤波器。 由于肿瘤生长表现为非线性行为，因此必须使用非线性观测器。在非线性观测器中，扩展卡尔曼滤波器的实现较为容易。因此，我们使用扩展卡尔曼滤波器来估计免疫细胞的数量。的现在T−1∼ 现在T−1∼ 现在T−1∼在以下步骤中提供了扩展卡尔曼滤波算法+a1θ1Γ1θ1+a2θ2Γ2θ2+a3θ3Γ3θ3）。（十七）离散时间非线性系统被认为是：将控制律代入Eq.（10）在Eq.（17），结果，Xk=f（xk−1，uk−1）+wk，˙∼⎛1000吨yk=Hx k+ vk。（二十二）V= Is +−c1IT−d1I− a1⎜（）+α+T（ρ）−T（c1）其中w和v分别是过程噪声和测量噪声。他们的1 我k k–˙⎞∼⎛假设为零均值高斯白噪声，R和Q1II−Id+Tr1T（1−b1T）−c2IT−c3TN协方差矩阵，即，⎛⎛˙⎞⎞ ⎞{w wT} =Qδ Q> 0，–kj kj中国2012年1月1日T⎠⎠ ⎠{v vT} =Rδ R> 0，⎛ ⎛1 ⎛kj kj{w vT} = 0。+N<$r2N（1−b2N）−c4TN−a3<$<$r2<$−N（r<$b）−T（c$4）k j（二十三）⎝N-甲基异丙基乙胺公司简介阿格拉3号2 2由方程式（22），xk是系统的状态（免疫量–+aθ$r −1θ）。正常细胞和肿瘤细胞），yk是测量向量，（十八）通过加减γI2，γT2 和γN3 和重新排列xk= [Ik Tk Nk]T，yk= [Tk Nk]T，（二十四）1 2 3当量 （18）我们得到：Vstec=−γI2−γT2−γN21⎡2 3˙⎤f是从描述于的Eqs。（1）、（2）和（3）。由于我们假设模型参数的不确定性，因此我们使用以下参数的估计值：–不−T−1−Iθ通过Eq.（11）在扩展卡尔曼滤波观测器中因此，1我α +T ∼⎡I1−T电磁阀f定义为：–⎥⎦θ2s联系我们αα+Tk1kk–−N位移θf=<$r1Tk（1−b<T）−c$2IkTk−c$3TkNk−a$2u2kTk<$。3公司简介 ⎣−1∼公司简介N3−1∼公司简介−1∼100万美元2K4 K K33 kk（二十五）+a1θ1Γ1 θ1+a2θ2Γ2θ2+a3θ3Γ3θ3）。（十九）r2<$Nk（1−bN）−cTN−auN扩展卡尔曼滤波器使用以下公式将Eq. （11）在Eq. （19），以及Γ1、Γ2和Γ3对称的事实，即，Γ1=ΓT，Γ2=ΓT和Γ3=ΓT，则李雅普诺夫时间导数可获得为：程序：预测的 一步 预测xkk−1 及其相应的误差Vstec=−γI2−γT2−γN2≤0。（二十）协方差矩阵Pkk−1定义为：1 2 3xkk−1=f（xk−1），从Eq可以看出。（20），导数李雅普诺夫函数是负半定的，所提出的控制方法保证了系统的稳定性。如果从等式（1）获得的控制律是有效⎣P. Rokhforoz等人信息学在医学解锁8（2017）16Kkx=x1I I2TT3NN的，则免疫细胞、肿瘤细胞和正常细胞收敛到它们的期望值。（10）实施。使用Barbalat引理，[33]，和微分方程。（20）我们得到：Pk k−1=FkPk−1FT+Qk，F= f（x）。第26章：一个女人更新状态x的估计和估计误差协方差矩阵Pk计算为：V¨=−2（γγππstec+γππstec+γππstec）。（二十一）xk=xkk−1+kk（yk−Hkxkk−1），k=P HT（H P HT+R）−1，∼∼∼˙∼˙˙k k k−1k˙Kkk−1 kk由于I，T，N，I，T和N是有界的，等式（21）是有界的，因此VPk=（P−1+HTR−1H）−1，是均匀连续的。根据Barbalat引理，参数k k−1KKK（二十七）估计误差是有界的，免疫细胞、肿瘤细胞和正常细胞的跟踪误差收敛到零。其中kk是卡尔曼增益，[34]。我们使用方程估计免疫细胞（26）和（27）。P. Rokhforoz等人信息学在医学解锁8（2017）17Fig. 1. 初始值为（I（0）= 0.15，T（0）= 0.7，N（0）= 1）。图2. 存在鲁棒自适应控制器时的系统响应。期望值为（Id= 1.7，Td= 0，和Nd= 1），并且状态初始值为（I（0）= 0.15，T（0）= 0.7，5. 计算结果为了研究所提出的控制器的性能，我们进行了一些计算实验。在这些实验中，我们使用表1中列出的参数，并在[31]中报告。我们已经进行了三个实验的系统没有控制器，自适应控制器和自适应控制器和非线性观测器。案例1：无控制器的在这种情况下，我们模拟的肿瘤动力学系统没有控制信号（药物注射）的存在。在这个实验中，我们假设初始状态值为（I（0）= 0.15，T（0）= 0.7，N（0）= 1）。系统状态（免疫、肿瘤和正常细胞）的时间响应如图1所示。根据这个图，肿瘤细胞生长增加，而免疫和正常细胞群减少。显然，在这种情况下，该系统没有理想的结果。情况2：具有自适应控制器的系统在这种情况下，在Eq. （10），已完成。我们假设模型的参数具有不确定性，并使用Eq. （11）.这些估计值用于控制律。假设状态向量的初始值为（I（0）= 0.15，T（0）= 0.7，N（0）=1）。假设参数的初始值为（r1= 0.51，b1= 1，c2= 0.8，c3= 2.5，a2=0.15）。时间响应 的系统状态和参数估计方程。（2）如图所示。分别为2和4。控制信号如图5所示。在三维图中，免疫细胞、肿瘤细胞和正常细胞之间的相互作用如图3所示。免疫细胞、肿瘤细胞和正常细胞的期望值和初始值为（Id= 1.7，Td= 0，和Nd= 1）和（I（0）=0.15，T（0）= 0.7和N（0）= 1）。根据图如图2和3所示，当注射药物时，肿瘤细胞群减少。在正常细胞的初始减少之后，药物剂量导致正常细胞群体增加以达到其期望值。免疫细胞群体生长并在杀死肿瘤细胞方面发挥重要作用。从图5可以观察到，药物剂量是有界的，并且当肿瘤细胞减少时，药物剂量降低。 图4示出了估计的参数。该图表明，估计的参数收敛到其实际值，并且系统对假设的不确定性具有鲁棒性。参数的实际值见表1。情形3：具有扩展卡尔曼滤波观测器的且N（0）= 1）。使用控制器，状态跟踪它们的期望值。图三. 在鲁棒自适应控制器存在的情况下，三维图形中免疫、肿瘤和正常细胞之间的相互作用。 期望值是（Id= 1.7，Td= 0，和Nd= 1），并且状态初始值是（I（0）= 0.15，T（0）=0.7，和N（0）= 1）。见图4。在控制器存在下肿瘤动力学参数的估计值和实际值。估计参数的初始值被假定为（δ，b= 1，c= 0.8，c= 2.5，和a= 0.15）。状态的初始值为在这种情况下，具有扩展卡尔曼滤波器的控制器为1 2 32切实贯彻估计免疫细胞，并且估计值用于控制过程。方程中观测器的初始参数。式（26）和式（27）假定为：P= 100I，Q= 0.001I，R=I2。假设为（I（0）= 0.15，T（0）= 0.7，N（0）= 1），期望值为（Id=1.7，Td= 0，Nd= 1）。免疫细胞的估计值显示在图1中。第六章33系统状态的时间响应如图3和4所示。第七章P. Rokhforoz等人信息学在医学解锁8（2017）18⎤图5. 化疗药物剂量u1、u2和u3使免疫细胞、肿瘤细胞和正常细胞收敛到它们的期望值。u2的剂量大于u1和u3的剂量。见图6。使用扩展卡尔曼滤波器的免疫细胞估计值。观测器的初始值为（P= 100I3，Q=0.001I3，R=I2），状态的初始值为（I（0）= 0.15，T（0）= 0.7，N（0）= 1）。根据图 6、免疫细胞的估计值收敛到它们的真实值。免疫细胞的实际值由方程1中描述的癌症化疗模型的微分方程生成。（1）、（2）和（3）。这些方程的参数值如表1所示。如从图7可以观察到的，当在控制器中使用这些估计值时，状态跟踪它们的期望值。这表明，该系统是稳定的存在所设计的观测器。6. 与先前工作的比较在本节中，我们将讨论我们的工作和类似的先前工作之间的比较。最优控制在文献[31]中得到了广泛的应用，是目前控制肿瘤生长最常用的方法。该方法提供了生物细胞（肿瘤、免疫和正常细胞）的跟踪性能到它们的期望值。此外，在该方法中，计算的药物剂量的量在可接受的范围内，并且对正常细胞没有损伤作用。但这种方法假设模型参数是已知的，因此对参数的不确定性不具有鲁棒性。自适应控制和鲁棒控制是解决这一问题的两种重要方法.鲁棒控制方法（参见例如，[24]），是基于μ合成的鲁棒控制，其假设适当的成本函数，其最小化药物剂量的量，同时减少肿瘤生长。该方法对模型的不确定性具有鲁棒性。然而，在控制回路中不估计模型参数。自适应鲁棒控制器是另一种对参数不确定性具有鲁棒性的方法，并且还估计控制回路中的模型参数，这与我们的工作最相似[26]。在本文中，自适应鲁棒控制已被使用，但一阶非线性模型，仅使用肿瘤细胞，被认为是。本文考虑了三个非线性模型，包括对数杀灭假设、Norton-Simon假设和Emax假设。 本文中使用的对数杀灭假设模型表示为：xstec=−rxln（x）−δxu（t），（ 28）其中r是肿瘤生长速率，δ是常数系数。这些参数的值列于表2中。本文得到的控制信号为，u=Yθθ（ 二十九）哪里是回归向量，定义如下：Y=−−lnx，x（三十）并且，Δk表示为：n=xstecd −α（x−xd）。（三十一）通过，由方程式其中，θe是估计参数向量，θθstec=xxΓYTsign（δ）。（三十二）假设肿瘤细胞的初始值为x0= 0.9，肿瘤细胞的期望值为xd= 0。由方程估计的参数的初始值。式（32）中的方程为（δ= 0.55，r= 0.12）。根据本文的计算结果，该模型控制了肿瘤细胞的数量，但没有考虑正常细胞和免疫细胞，因此不采用自适应鲁棒控制器进行控制。如果高表2模型的标称参数图7. 具有鲁棒自适应控制和扩展卡尔曼滤波器的系统的响应。期望值为（Id= 1.7，Td= 0，和Nd= 1），初始值为（I（0）= 0.15，参数值r 0.1δ0.45P. Rokhforoz等人信息学在医学解锁8（2017）19T（0）= 0.7，N（0）= 1），使用控制器，状态跟踪它们的期望值。P. Rokhforoz等人信息学在医学解锁8（2017）110药物剂量被注射到系统中，产生更多的毒性，结果更多的正常细胞被杀死。本文考虑了一个三阶非线性模型，同时控制免疫细胞、正常细胞和肿瘤细胞，解决了杀死正常细胞的问题7. 结论本文提出了一种带有扩展卡尔曼滤波观测器的自适应鲁棒控制策略。该控制器在化疗中调节药物剂量并控制肿瘤、免疫细胞和正常细胞。该方法利用李雅普诺夫稳定性定理证明了过程的稳定性和收敛性。在控制回路中对模型参数进行估计，控制器对参数不确定性具有鲁棒性。由于测量免疫细胞在实践中是困难的，因此使用非线性扩展卡尔曼滤波观测器来估计该值。计算结果表明了在扩展卡尔曼滤波器存在下自适应控制的有效性。根据计算结果，在实施控制器之后，肿瘤细胞、正常细胞和免疫细胞跟踪它们的期望值。这种方法保证了模型参数的估计在可接受的误差范围内，并且观测器很好地估计了免疫细胞。免疫细胞的估计误差收敛到零。此外，我们的方法实现了相同的性能作为最优控制，与最优控制的优点是，对参数不确定性的鲁棒性。因此，自适应鲁棒控制比最优控制方法更有效。引用[1] Siegel R， DeSantis C， Virgo K ， Stein K ， Mariotto A ， Smith T ， Cooper D ，Gansler T，Lerro C，Fedewa S，Lin C，Leach C，Cannady RS，Cho H，ScoppaS，Hachey M，KirchR，Jemal A，Ward E.癌症治疗和生存统计。CA：Cancer JClin2012;62（4）：220-41.[2] 放大图片Agur Z，Arnon R，Schechter B.通过细胞周期阶段特异性药物的新方案减少对正常组织的细胞毒性。数学与生物科学杂志1998;92（1）：1-15.[3] 戈德曼湾多药耐药性：新药能帮助化疗得分对抗癌症吗？国家癌症研究所杂志2003;95（4）：255-7.[4] 放大图片创作者：Jiang G，Jiang G.癌症化疗中的DNA损伤剂：意外发现和化学生物学。 Chem Biol 2013;20（5）：648-59.[5] Jordan MA，Wilson L.微管作为抗癌药物的靶点。Nat RevCancer 2004;4（4）：253-65.[6] Roos WP，Kaina B. 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