HIV-1感染模型的滑模控制与梯度下降法研究

医学信息学解锁25（2021）100703HIV-1感染模型M.J. Mahmoodabadi *，S. 哈迪普尔·拉克梅萨里伊朗锡尔詹理工大学机械工程系A R T I C L EI N FO保留字：HIV-1模型感染理论滑模控制梯度下降法A B S T R A C T在现代，人类免疫缺陷病毒（HIV）作为一种致命的病原体，对人类健康造成有害影响。因此，学者们已经提出了关于该主题的大量研究，例如开发针对这种病毒感染的抗逆转录病毒治疗。本研究考虑HIV的三态动力学模型，并应用一种基于滑模控制器（SMC）和梯度下降法的鲁棒自适应稳定器。到更准确地说，本文提出了一种控制方案，以提高CD4+ T细胞的数量，并减少通过逆转录酶抑制剂（RTIs）的控制，感染的CD4+T细胞和游离病毒颗粒的数量。为此，滑模控制的HIV-1动力系统的设计。然后，梯度下降法被用来更新控制增益。结果表明，所提出的控制策略具有平滑的控制输入和合适的时间响应，反映了所需的性能。1. 介绍目前，艾滋病病毒感染者的治疗已经引起了许多研究者的关注。根据科学研究，感染人类免疫缺陷病毒的人数以惊人的速度增加[1，2]。艾滋病病毒作为一种致命的病毒，严重威胁着人类的健康。总之，在第一阶段，病毒将占据T细胞。随后，在短时间内，不能自行复制的病毒粒子创建了一个病毒工厂，并开始复制病毒。最后，HIV削弱免疫系统并导致获得性免疫缺陷综合征（AIDS）[3，4]。抗逆转录病毒疗法（ART）是一种治疗艾滋病毒的方法，其中感染者每天使用艾滋病毒药物的组合，建议用于所有艾滋病毒患者。虽然ART未能完全治愈艾滋病病毒，但它有助于患者生活更健康，更长寿，减少病毒传播。对于临床医生来说，血浆中发现的游离病毒颗粒和CD4+ T细胞的数量细胞是反映艾滋病毒进展的关键。 开始艺术通过减少HIV的复制和增加CD4+ T细胞的数量，[5]。1.1. 相关作品除了临床医生试图找到合适的治疗方法外，许多研究人员也尝试了许多方法来模拟疾病的数学模型。找到一种精确的方法来模拟HIV可以预测疾病并设计ART。例如，在2002年，Wodraz和Nowak提出了一个HIV动力学的数学模型，并评估了重要参数，从而对疾病相关过程产生了新的见解[6]。几年后，Hill开发了一个模型来描述ART期间病毒载量的多相衰减以及通过强烈感染潜伏储库的初始生长[7]。同样，Conway和Reberio设计了一个HIV模型，并研究了对这种疾病的免疫反应[8]。一般来说，在这一领域进行的研究旨在预测和分析艾滋病毒的动态，并找到控制艾滋病毒的实用方法[9，10]。换句话说，许多研究人员已经应用了各种控制方法，策略来处理疾病模型的非线性例如，Costa和Lemos提出了一种基于人类免疫缺陷病毒动态的非线性反馈的控制策略[11]。Reisi等人设计了一种用于HIV-1治疗的最佳模糊控制器[12]。Hadipour Lak- mesari等人已将最优鲁棒控制器应用于HIV-TB合并感染，并最小化感染引起的总负担[13]。在参考文献[14]中，研究了HIV的四维模型，以便通过应用最优控制方法来减少病毒载量和新感染。相应地，一个基于Baskakov算子的自适应鲁棒控制器被用于HIV感染方程。[15 ]第10段。* 通讯作者。电子邮件地址：mahmoodabadi@sirjantech.ac.ir（M.J.Mahmoodabadi）。https://doi.org/10.1016/j.imu.2021.100703接收日期：2021年4月20日;接收日期：2021年8月12日;接受日期：2021年8月13日2021年8月15日网上发售2352-9148/©2021的 自行发表通过Elsevier 公司这是一个开放接入文章下的CCBY-NC-ND许可证（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）中找到。可在ScienceDirect上获得目录列表医学信息学期刊首页：www.elsevier.com/locate/imuM.J. Mahmoodabadi和S.哈迪普尔·拉克梅萨里医学信息学解锁25（2021）1007032=（）-（3）=2dt= DT+0-+号1-+号-2（g-1）g-1ρg1e2. 提案在上述方法中，自适应滑模控制（ASMC）方案具有一些优点，如鲁棒性和自适应性，在处理复杂的实际系统时效果更好[16在此背景下，本文针对HIV-1感染模型，提出了一种基于梯度下降法的自适应滑模控制方法。事实上，由于生物系统的不确定性，所提出的控制器是处理该问题的有效策略[19，20]。除了作为稳定非线性系统的鲁棒控制方法的滑模控制之外，作为自适应技术的梯度下降方案对于更新控制器增益是鲁棒的[21，22]。据我们所知，没有研究考虑通过使用梯度下降法基于ASMC的ART用于HIV。因此，一个鲁棒自适应控制器的HIV-1模型的实现，并与现有的研究结果进行比较，以证明其效率相比，其他方法。本文旨在采取一个步骤，将控制方法应用于HIV-1治疗的设计。更准确地说，这项研究的贡献是使用ASMC方法设计HIV-1感染的治疗方案。应该指出的是，所提出的HIV模型的非线性是由于两个状态变量，包括病毒体的数量和健康细胞的数量。所建议的控制方法是用来减少的影响，非线性行为所产生的这些状态变量的生成。这一战略也是由评估CD4+ T细胞的总数为了简化引入的方法，本研究只调查RTI药物的管理，这是操纵的药物的效率。 事实上，在实际临床情况下，PI和RTI药物与各种盖伦制剂一起施用给患者以应对诸如毒性和病毒抗性的问题。本文其余部分的结构如下。第3节分三个步骤解释在第一步中，提出了建议的控制策略（ASMC）。在第二步中，本节介绍了HIV-1的动力学方程，没有任何处理，并说明了相关的平衡点。然后，它表达了如何建议的控制器应用于HIV-1动力系统。结果和分析见第4节。最后，论文在第五部分结束。3. 方法3.1. 自适应滑模控制滑模控制方法作为一种依赖于系统过程的鲁棒控制器，能够处理模型的不确定性。该方法是一种变结构控制策略，通过采用基于系统状态的切换律，使每个反馈路径的增益在两个值之间变化。切换规则旨在将所考虑的设备的状态轨迹带到状态空间中的给定表面，并在下一次将其保持在该表面上（图1）。因此，当状态轨迹在表面之上时，反馈增益与下降到表面之下的场景的增益完全不同。换句话说，通过滑动模式方法设计的控制工作管理工厂的状态轨迹，以在整个后续期间保持并沿着表面滑动[18]。作为滑模控制器设计的第一步，时变滑动面的定义如下。Fig. 1. 在相平面上滑动面的结构（x和x∈表示被控对象的状态变量）。其中，g表示所考虑的动态系统（设备）的阶，e是跟踪误差，ρ表示严格的正常数。此外，关于李雅普诺夫函数，必须确定控制努力，使得满足以下称为滑动条件的方程。1dq2≤-ε|Q|（二）其中，k是常数参数。最后，根据变结构控制器的理论，如果系统状态的路径跟踪相关的滑模面，则系统将被稳定。因此，控制输入可以用公式表示uu克萨特格ϕ其中，u定义通过求解Qstec0而获得的等效控制输入，并且作为正常数的k此外，sat是根据以下关系和图1所示的饱和度函数。 二、q（dρ）g-1e（g-1）g-1eg1（g-1）g-2ρeg2（g-1）g-3ρ2eg3+g-1-（一）图二、 饱和函数适用于控制输入的切换项。=M.J. Mahmoodabadi和S.哈迪普尔·拉克梅萨里医学信息学解锁25（2021）1007033ϕ̂ ̂1∂φ⎣̂⎦ ⎣̂20000 0-++mm3ϕ-<ϕ<-D. 02170..0058、E地方病=-5 2 0⎪（q）ϕ如果q≤-1，则为-1拉克如果1q1HIV动力学的数学模型可以写成如下。E无病=[S00]，E地方病=[STT，STI，STV，]（10）Q如果≥1，则≥其中电子邮件SdμKSD采用梯度下降法作为自适应律，并采用链导数规则来更新SMC参数。因此，控制增益将使用滑动T=βK，I=μ-βK，V=μC-β（11）状态转移矩阵和输入矩阵的求法如下。曲面及其导数，根据以下等式。α-d-β-d-V0-βTβTV0stec=-（五）μ=βVμβT0K-C，=-βT V00-KI中国（12）kstec=-中国qqstec（6）关于表1，E无病=[500 0 0]，其中，作为学习率的R1和R2是正的常数参数。-0020-0。012⎤⎡0 0⎤3.2. 未治疗的HIV-1方程通常根据感染者的三个状态变量定义为以下方程。马耳病 自由= 0-0。2400120100-24此外，委员会认为，E地方病=[240 21. 67902。78]，，0分（13）Tstec=S-dT-βTV（7）00. 04170024-00. 0058你好我好5. 2 0岁以下（14）Istec=βTV-μI（8）0100-24 0 0Vstec=KI-CV（9）其中T表达健康的CD4+ T细胞，其对于获得针对病原体的调节性有效免疫应答至关重要，例如艾滋病。HIV感染人体免疫系统中的重要细胞，如CD4+ T细胞。 消除HIV-1感染是存在潜伏感染的细胞库，其经受住高效抗逆转录病毒疗法（HAART）对病毒复制的长期抑制。 此外，我代表感染者CD4 + 不 细胞 此外，委员会认为， 的 介绍 艾滋病毒 模型 既面临感染的CD4+ T细胞和游离病毒颗粒。在此，V定义了以拷贝/mL为单位的游离病毒颗粒此外，S表示以下物质的生产速率：健康的CD4 T细胞，而d表示它们的死亡率。β表示健康人CD4感染率T细胞，μ表示死亡感染的CD4+ T细胞的比率K表示新的生产率病毒体 通过 的 hiv感染 CD4+ T 细胞， 和 C演示了病毒粒子的清除率。表1中给出的这些参数的数值是根据早期发表的论文假设[23]设定的。应该提到的是，这些参数应该是正的，并且它是本研究中应用的一组可能的HIV-1模型参数，以便与现有方法进行公平比较[11，12]。初始条件与感染病毒浓度为1个拷贝的健康人相关。为了达到系统的平衡点，方程（7）地方病平衡点和无病平衡点是通过求解方程得到的两个解。因此，这些平衡点的表1HIV-1模型动力学方程参数的数值。参数值d0.02S10β2.4 ×10-5公司简介坐=（四E地方病=M.J. Mahmoodabadi和S.哈迪普尔·拉克梅萨里医学信息学解锁25（2021）1007034-+号因此，对于无病的EAE的特征值， （-0.02，0.2183,-2.8583），结果表明系统在E无病时不稳定，具有正的特征值。另一方面，证明了系统在此平衡点是稳定的。更细节，的特征值的Escherichia coli地方病 是 （-0.0192 +0.0658i，-0.0192-0.0658 i，2.6433 0.0000 i）。由于特征值的所有实部都是负的，系统在这个平衡点是稳定的。操作点E流行与HIV患者的无症状步骤相关为了将病毒载量降低到较低水平，通过该步骤的控制策略是合理的。虽然受感染的T细胞具有较短的半衰期（几天到几个月），但隐藏的病毒库使其无法通过目前的治疗方法消除。此外，病毒耐药性导致治疗 方法 成为 更 复杂 [6]。 图 3 显示CD4+ T细胞、受感染的CD4+ T细胞和当不对患者进行治疗时，病毒（为了验证结果，鼓励读者参阅参考文献[24]）。如图所示，健康的CD4 + T细胞的数量减少到250个，而健康的CD4 + T细胞的数量减少到250个。感染的CD4+ T细胞增加到85，然后减少到20。此外，本发明还提供了一种方法，在最初的45天里，病毒的数量超过3500个，然后，在近200天后，病毒的数量下降到900个左右。在这些情况下，细胞介导的免疫力丧失，患者的身体逐渐变得更容易受到机会性感染，最后，获得性免疫缺陷综合症的发展。图4示意性地显示了健康的CD4+ T细胞、游离病毒和感染的CD4+ T细胞的相互作用。3.3. HIV-1药物已经接受外部药物治疗的患者身体上的HIV-1控制方程通常可以写成以下关系式。Tstec=S-dT-（1-u1）βTV（ 15）Istec=-μI+（1-u1）βTV（ 16）C2.42Vstec=-CV+（1-u2）KI（17）K1.00 ×10M.J. Mahmoodabadi和S.哈迪普尔·拉克梅萨里医学信息学解锁25（2021）1007035̂̂=（）-（22）1 1（）下一页图3.第三章。 没有任何药物治疗方法的HIV-1模型状态变量的时间响应。最大允许X值。模拟的另一个假设是不考虑艾滋病的发展从图 中 可以清楚地看出。 5、随着治疗速度的 增加，CD4+ T细胞的情况将得到改善，而感染的CD4+ T细胞和游离病毒颗粒将同时减少更多和更快然而，在这个问题上的关键挑战是，RTI的高使用对患者有一些缺点。因此，最佳解决方案被定义为在最佳性能方面降低药物使用率CD4+ T细胞和病毒粒子的数量在这方面，控制理论可以帮助研究人员克服这个问题。因此，我们应用ASMC方法来寻找最佳有界解作为具有最小RTI率的控制动作。为了设计所提出的控制器，滑动表面将作为第一步获得q=T-I（ 18）因此，在本发明中，qstec=Tstec-Istec=0（19）因此，在本发明中，见图4。 HIV-1模型示意图。在这个模型中，RTI和PI药物作为两种关键类型的抗-S-dT- （1-u1）βTV=-μI+（1-u1）βTV（20）因为，抗逆转录病毒治疗艾滋病病毒的方法，定义为u1和u2。 本文采用适当的控制系统，将病毒数量降至临床阈值以下的数字，并增加CD4+ T细胞的数量该治疗是通过假设RTI抑制了细胞的感染，使细胞保持健康。的u1=1-最后，S-dT+μI2βTVPI药物需要不同的建模策略，因为它们不会阻止已经感染的细胞产生病毒体，即使药物减少了新细胞的感染。基于这种推理，在模型中u2被认为是零此外，边界u u ksatq φ在下一步骤中，两个控制增益k和φ将通过梯度下降法更新如下。函数u1的值为0 ≤ u1≤ 0。6. 虽然结果将φ公司简介通过无限控制作用U1得到显著改善，该限制主要旨在避免药物的毒性作用和避免病毒粒子对药物的抗性实际上，u1= 0。6是（二M.J. Mahmoodabadi和S.哈迪普尔·拉克梅萨里医学信息学解锁25（2021）1007036stec=-1φ（23）关于链式导数规则：M.J. Mahmoodabadi和S.哈迪普尔·拉克梅萨里医学信息学解锁25（2021）1007037⎧⎨Qmm3mm3mm3Q⎩20001u1φ=1u1u1∂φ=2φ图五、HIV-1模型状态变量对不同药物治疗方法的时间响应。φstec=-qqstecu1=-（qqstecq+qstecq）u1u1对φ的导数定义为：（二十四）克斯泰克2 βTVq卫星（q）（32）4. 结果和讨论u1=kqφ2如果⃒φ⃒<1（二十五）在下文中，建议的控制方法适用于∂φ0.00否则HIV-1动力系统的动力学模型，并对结果进行了讨论.此外，本发明还q=0和如图6中报告的结果所示，所提出的ASMC方法在330天后使CD4+T细胞的数量达到其初始值500个细胞感染的CD4+ T细胞数量在100u1u1天内，而 的number的 病毒减小从1900个病毒体 到因此，等式（24）被重写如下。约120天后病毒粒子为0在这些情况下，患者不会经历获得性免疫缺陷综合征。而且⎨⎧2βTVk q2，如果⃒⃒1<控制力图显示了两个优点：（1）它显示了一个平滑的φstec=- -一种1φ2⃒φ⃒（二十七）控制力而不抖动。（2）它给出了接近于我们的响应0否则类似地，可以通过使用以下步骤来获得k_steckstec=-qqstec因此，在本发明中，kstec=-qqstecu1=-（qqstecq+qstecq）u1（二十八）（二十九）0.6结果;然而，使用较低剂量的RTI药物。艾迪在这方面，FIG. 图7和图8展示了 自 适 应 的时间响应。为引入的控制器设计的增益。图9 - 11，健康的CD 4 + T细胞、感染的CD 4+ T细胞、和游离病毒颗粒（对于表1中所示的参数）基于相平面图被相应地描绘以说明系统的稳定性。在下文中，为了挑战所提出的方法并验证图1中所示的所提出的结果。 6、它的性能--2u1k2u1u 1k因为，将Mance与其它现有方法的那些进行比较，即，非线性反馈控制[11]和基于模糊逻辑的控制[12]。在该比较中，图12描绘了在455天期间（在开始RTI药物使用之后），所提出的方法清楚地呈现了一种新的方法。NH21=-sat（q）（30）比现有的方法更好的反应类似地，在Figs. 13和14，M.J. Mahmoodabadi和S.哈迪普尔·拉克梅萨里医学信息学解锁25（2021）1007038克格φ此外，斯捷特克所提出的方法提供了受感染细胞的数量和游离细胞的数量病毒粒子有机会以更快的速度达到零。换句 文字， 的 显著 优势 的的 ASMC 是 的u1=0和CD4+ T细胞、感染的CD4+ T细胞和游离的病毒颗粒的数量显示出比非线性因此，kstecis收购如下。参考文献[11]中介绍的反馈控制方法。另一方面，与模糊方法相比，最显著的差异是相关性 控制动作（给予RTI药物）。如前所述M.J. Mahmoodabadi和S.哈迪普尔·拉克梅萨里医学信息学解锁25（2021）1007039见图6。 采用自适应滑模控制器的HIV-1模型的时间响应。见图7。 时间 史 控制 增益K 适配 通过的梯度下降法药物的大量使用导致病毒体对药物的抗性和副作用。关于图12-14和控制的努力，显示在图。 15，建议的计划不仅提出了较低的RTI使用在过去的380天，但它有一个更可接受的每-与健康的CD4+ T细胞、受感染的CD4+ T细胞相关的炎症，以及游离病毒颗粒5. 结论针对HIV-1感染者的抗逆转录病毒治疗问题，设计了一种基于梯度下降法的鲁棒自适应滑模控制器。因此，所提出的控制器分两个阶段实施。在第一阶段中，SMC被用于HIV-1模型的稳定化。在第二步中，所设计的控制器的参数进行调整的自适应梯度下降法。在见图8。 控制时间历程 增益ϕ适配 通过 的梯度 下降技术。所提出的策略，只有逆转录酶抑制剂药物被施加到处理系统具有不同的值所考虑的动力学方程的常数参数。最后，仿真结果证实了所提出的策略比其他报道的方法更有效。 通过预-检测健康的CD4+ T细胞和迷你型T细胞的最大值，在短时间内，感染的CD4+T细胞和病毒载量的时间响应的μ m值，该图显示，与模糊和非线性反馈方法相比，所建议的控制器更合理。结果还表明，适当的性能的控制行动，表现出一个光滑的控制输入和消除抖振现象。竞合利益作者声明，他们没有已知的竞争性金融M.J. Mahmoodabadi和S.哈迪普尔·拉克梅萨里医学信息学解锁25（2021）10070310mm3mm3mm3见图9。对应于参数d和S的不同值的系统的第一状态的相图。见图10。对应于参数β和μ的不同值的系统的第二状态的相图。见图11。对应于参数C和K的不同值的系统的第三状态的相图。见图12。比较所提出的方法和现有的方法用于CD4+ T细胞（细胞）的数量。图十三. 比较所提出的方法和现有的方法用于感染的CD4+ T细胞（细胞）的数量。图14. 用于病毒载量（病毒体）的拟定方法与现有方法的比较。M.J. Mahmoodabadi和S.哈迪普尔·拉克梅萨里医学信息学解锁25（2021）10070311图15. 比较所提出的方法和现有的控制行动（RTI的使用）。可能会影响本文所报告工作附录A. 补充数据本文的补充数据可在https：//doi网站上找到。org/10.1016/j.imu.2021.100703。引用[1] Su S，Jiang S.受抗体启发的抗HIV药物。Nat Chem Biol 2020;16（5）：483-4.[2] Goufo EFD，Khan Y，Chaudhry QA.艾滋病毒和COVID-19的震中转移，对一些国家来说是一个警报。混沌，孤立分形2020;139：110030。[3] Koethe JR，Lagathu C，Lake JE，Domingo P，Calmy A，FalutzJ，Capeau J.HIV和抗逆转录病毒治疗相关的脂肪改变。Nat. Rev. Dis. 小樱2020;6（1）：1-20.[4] daCunhaGH，FrancoKB，Gal vaCumoMTG，LimaMAC，FonteneleMSM，SiqueiraLR，Fechine FV.艾滋病毒/艾滋病感染者中的糖尿病：患病率和相关风险因素艾滋病护理2020;32（5）：600-7。[5] Henderson R，Lu M，Zhou Y，Mu Z，Parks R，Han Q，Alam SM.破坏HIV-1包膜变构网络阻断CD 4诱导的重排NatCommun 2020;11（1）：1-14.[6] Wodarz D，Nowak MA. 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