ACPYPE更新：AMBER转GROMACS拓扑的非均匀1-4尺度因子（20字）

软件X 10（2019）100241软件更新非均匀1-4尺度因子的ACPYPE更新奥斯汀·贝尔纳迪a，罗兰·弗勒a，德克·里斯b，卡尔·N。基尔施纳湾a加州大学戴维斯分校，化学工程系，Davis，95616，CA，USAb波恩-莱茵-西格应用科学大学，电气工程、机械工程和技术新闻系，Grantham-Allee 20，53757 Sankt Augustin，德国c波恩-莱茵-西格应用科学大学，计算机科学系，Grantham-Allee 20，53757 Sankt Augustin，德国ar t i cl e i nf o文章历史记录：收到2018年收到修订版2019年3月20日接受2019年保留字：ACPYPEGlycam06力场非键结比例因子碳水化合物GROMACSa b st ra ct在这里，我们报告了对ACPYPE的更新，这是一个Python 3工具，现在可以正确地将AMBER转换为GROMACS拓扑，用于利用非默认和非均匀1-4静电和非键合比例因子或负二面角力常数的力场在此之前，ACPYPE只转换使用统一的、默认的1-4比例因子和正二面角力常数的AMBER拓扑我们证明，更新后的ACPYPE准确地将GLYCAM 06力场从AMBER传输到GROMACS拓扑文件，该文件采用非均匀的1-4比例因子以及负二面角力常数。使用β-d-GlcNAc通过二面角能量曲线和概率密度函数的气相分析进行验证。更新后的ACPYPE保留了其所有原始功能，但现在允许在GROMACS中使用AMBER起源的力场模拟复杂的糖分子系统。ACPYPE可在https://github.com/alanwilter/acpype下载。©2019由Elsevier B.V.代码元数据当前代码版本v2用于此代码版本的代码/存储库的永久链接https://github.com/ElsevierSoftwareX/SOFTX_2018_51GNU通用公共许可证V3使用git的代码版本控制系统使用Python的软件代码语言、工具和服务编译要求、操作环境依赖性python3如果可用，链接到开发人员文档/手册https://github.com/alanwilter/acpype支持电子邮件，以了解问题软件元数据当前软件版本N/A指向此版本可N/A合法软件许可证N/A计算平台/操作系统N/A安装要求依赖项N/A如果可用，请链接到用户手册-如果正式出版，请在参考列表中引用该出版物N/A问题支持电子邮件N/ADOI的 原始 文章：https://doi.org/10.1186/1756-0500-5-367.波恩-莱茵-西格应用科学大学（Bonn-Rhein-Sieg University of Applied Sciences）电气工程，机械工程和技术新闻系，Grantham-Allee 20，53757 Sankt Augustin，德国。电子邮件地址：karl. h-brs.de（K.N. Kirschner）。https://doi.org/10.1016/j.softx.2019.1002412352-7110/©2019由Elsevier B. V.1. 动机和意义使用计算机模拟（生物）化学系统是一种广泛适用的多功能策略，用于理解和预测真实世界系统的在进行模拟时，可在ScienceDirect上获得目录列表SoftwareX期刊主页：www.elsevier.com/locate/softx2A. 贝尔纳迪河Faller，D.Reith等人/SoftwareX 10（2019）100241·最大值（PDF）NN关键是模拟的基础是准确的。如果这个基础包含明显的错误，这些错误将传播和破坏任何可获得的结论。 在1-4个标度因子错误的情况下，本文的工作表现出扭转能量曲线和概率分布的直接破坏，这将影响整个模拟系统的结构和动力学。现代MD套件，如AMBER [1]、CHARMM [2]或GROMACS [3]，将力场信息存储在具有特定于程序的标准化格式的拓扑文件中。具有在用于不同MD套件的拓扑格式之间转换的工具有利于科学进步，因为这允许套件之间的交叉验证，以及对模拟或分析工具的扩展访问。一个著名的基于Python的拓扑转换工具是ACPYPE [4]，它基于ANDBYAMBER [1]，能够将标准的AMBER拓扑转换为CHARMM，CNS [5]或GROMACS格式。以前，ACPYPE没有正确转换AMBER拓扑，其中包含使用非缺陷/非均匀1-4静电（SCEE）或非键合（SCNB）缩放因子的力场应用SCEE和SCNB比例因子静电力和范德华力，分别为2. 结果Fig. 1. β-d-GlcNAc的代表性构象。正常二面角的端点原子在目前的工作中，ACPYPE已更新为现在扫描每1-4对的AMBER拓扑，查找相关的SCEE和SCNB因子，并将此信息格式化并放置在GROMACS拓扑文件中。原则上，这些因素是额外的可调参数，可以优化，以获得更高的精度二面角参数化。虽然这些参数可能不是显而易见的面向应用的研究人员谁不experts在力场的基本功能形式，这些因素可以显着影响可观的，如我们的验证结果所示。此外，ACPYPE没有将二面角力场参数转换为负力常数，这在本次更新中也得到了纠正。我们还注意到ParmEd（http://parmed.github.io/ParmEd）是另一个用于将AMBER转换为GROMACS拓扑的工具，它不支持非默认的1在这里，我们报告了一个更新，将ACPYPE推广到更广泛的力场类别，用于AMBER到GROMACS的转换。特别是，ACPYPE现在可以将AMBER转换为GROMACS拓扑结构，该拓扑结构使用非均匀或非默认的1-4 SCEE或SCNB比例因子以及负二面角力常数。我们通过对来自GLY-CAM 06 [6]力场的β-d-GlcNAc的二面角能量曲线和概率密度函数进行气相分析来验证这一更新。ACPYPE现在可以在GROMACS中使用GLYCAM06力场精确模拟含碳水化合物的系统。含碳水化合物的系统包括糖蛋白和糖脂，这是不断增长的研究领域。由于聚糖的灵活性和异质性，聚糖影响生物系统的性质是复杂的。糖基化本身在许多生物过程中起重要作用，包括血液抗凝[7]、细胞与细胞识别[8]、抗体-GLYCAM 06全原子力场是一个强大的、可扩展的参数集，理论上可以用来模拟任何可能的含碳水化合物分子 。 为 了 便 于 建 模 ， 通 过 使 用 在 线 Glycam 门 户 网 站http://glycam.org[11]简化了虚拟糖分子的构建。 由于GLYCAM 06最初是为与AM-BER程序包一起使用而开发的，因此GLYCAM 06的大部分应用程序都是由一个程序包来完成的。目前在琥珀社区。ACPYPE现在使研究人员能够使用GLYCAM06 [12]在GROMACS中模拟含碳水化合物的系统，允许充分利用GROMACS功能，例如基于LINCS的约束或许多GROMACS分析工具。2.1. 气相非统计QM性质验证参数从一个程序转换到另一个程序的基本测试是气相纳米级量子特性的再现要计算的基本性质是在键、角或二面角的变形期间产生的相对构象能因此，我们计算了关于β -d-GlcNAc的ω -角旋转的相对能量分布，如图2所示。1.一、表1提供了使用GLYCAM 06参数计算的AMBER相对能量，以及使用新的和原始ACPYPE转换参数的GROMACS计算值。MP2.5[13]相对能量是为那些希望得到更严格理论水平的读者提供的。取绝对误差值的平均值得到原始和新的ACPYPE，0.361和0.025 kcal mol-1。类似地，使用AMBER优化的为了进行比较，表S1提供了使用原始和新ACPYPE计算的几何形状的均方根偏差（RMSD）-产生的平均RMSD值为0.327和0.067 Ω。气相统计MD性能验证对NVE系综中β-d-GlcNAc进行了3种不同的50 ns原子分子动力学模拟以验证新的ACPYPE：使用AMBER的模拟、使用原始ACPYPE进行拓扑转换的GROMACS的模拟以及使用新的更新的ACPYPE进行拓扑转换的GROMACS的模拟 图图3（左）示出了图3中描绘的代表性ω角的概率密度函数（PDF）。1.一、附录详细说明PDF是如何计算的。新的ACPYPE正确地再现了AMBER的ω角PDF，而原始ACPYPE没有。图3（右）显示了相关PDF的自由能分布，使用G（θ）= −RTln（PDF（θj）），（1）式中，△G是相对自由能，R是理想气体常数，T是温度，θj是指数j处的二面角。另外的二面角PDF和β-d-GlcNAc的相对自由能分布示于图1A和1B中。 S1-S4ω角PDF的收敛性分析使用渐近平均绝对误差（MAE）。PDF在时间ti的MAE计算为：MAE（ti）=1∑<$PDF（ti，θj）−PDF（ti−1，θj）<$，（2）j=1A. 贝尔纳迪河Faller，D.Reith等人/SoftwareX 10（2019）1002413·90−0.221−0.0370.860 1.221 1.237 0.5722100.268−0.0147.830 7.611 7.640 6.6242700.203−0.0482.658 2.072 2.121 2.313150−0.545−0.0294.238 4.355 4.383 3.1570.481−−表1β- d-GlcNAcα的ω角旋转的相对构象能（kcal mol-1） 使用AMBER中的GLYCAM06计算，以及使用GR O M A C S 中 的原始和新ACPYPE计 算 转 换 力 场 。0.000 0.185−0.506−0.0070.221 0.0001203.061 3.576−0.377−0.0163.605 2.8351806.171 5.889−0.145−0.0285.903 4.2720.190 0.0302406.731 6.480 6.528 6.5780.537 0.0503000.481 0.000 0.000 0.4793302.619 2.826−0.213−0.006 2.832 4.085Avg. ABS. 误差b0.3610.025aβ-d-GlcNAc的 总 体 构 象 见图11。1 .一、b相对于AMBER使用GLYCAM 06力场计算的值的平均绝对误差图二. ω-角旋转剖面是由AMBER中的GLYCAM 06力场计算的，以及由GROMACS中的原始和新ACPYPE计算的曲线。 所有其他二面角的 构 象 可以在图中看 到 。1.一、其中N是PDF中数据点的数量。图4显示了作为模拟时间函数的三个模拟的MAE3. 讨论当参数从一个MD套件传输到另一个MD套件时（例如，从AMBER到GROMACS），验证见图4。 β-d -GlcNAc的ω-角传递的参数导致与其原始用途一致的可观测量。我们验证了新的ACPYPE正确地传递GLYCAM 06参数，使用（a）MM气相相对构象能量分布和ω角旋转的几何形状，以及（b）从单个碳水化合物分子的气相MD模拟获得的ω通过将比较集中在NVE条件下气相中的分离分子上，而不是NVE条件下的气相中的分离分子。图 3. β- d-GlcNAc的ω-角程序GROMACS琥珀Psi4角度相对能量ACPYPEACPYPE错误ACPYPEACPYPE相对能量（度）原始新原始新公司简介MP2.5/VTZ0304.4742.3145.0842.813-0.645-0.0345.1182.8207.0663.8554A. 贝尔纳迪河Faller，D.Reith等人/SoftwareX 10（2019）100241==--×--图S1. β -d-GlcNAc 的由C1-C2 -N 2-C2 N定义的二面角的PDF（左）和相对自由能（右）。图 S2.对于β-d-GlcNAc，由CME-N2-C2 N-O2 N定义的二面角的PDF（左）和相对自由能（右）。凝聚相水合模型，我们减少了与力场参数转移无关的因素的数量，这些因素可能会影响我们的结果。选择β-d-GlcNAc单糖作为模型体系，因为（a）它含有一个灵活的ω-角，（b）在O 6和O 4/O 5氧原子之间形成分子内氢键的能力，因此MDω-角分布是由1-4和更大的相互作用引起的所以这代表了一个模型系统，它允许非常小的计算工作量，同时具有适当的复杂性。在早期的研究中，我们观察到原始的ACPYPE不能正确传递GLYCAM 06参数[12]。误差的来源可追溯到两个因素：（1）ACPYPE在大约2010年（AMBER11）之前[14]，将 用 于 整 个 模 型 的 1-4 个 比 例 因 子 的 单 个 集 合 然 而 ， 随 着GLYCAM06的发展，这变得有问题。例如，使用GLYCAM 06建模糖蛋白需要聚糖的非默认和非均匀的1为了纠正上述两点，新的ACPYPE允许正和负二面角力常数，以及在其默认值中定义的非 均 匀 1PARM99SB ， GAFF 2 ） 或 给 定 二 面 角 项 （ 例 如 ，GLYCAM06）。如表1和图2所示。2，原始的ACPYPE对β-d-GlcNAc贯彻落实新ACPYPE纠正这些错误，使错误的范围0.05至0.01 kcal mol-1。这种改善也反映在在优化的几何形状中，如RMSD值降低近五倍所示（表S1）。这两组观测值的改进图10中β -d-GlcNAc的ω-角的PDF。图3（左）清楚地说明了使用新ACPYPE改进的参数传递本文证明了图1中渐近MAE的收敛性。 4证实，该结果对于不充分采样是无偏的，因为对于所有三个模拟，渐近MAE都达到1 10−5度−1顺便说一句，周围的大量人口图中的ω角为180 °。 3可能看起来不一致MM电位如图所示。二、然而，回想一下，在MM最小化中使用了第二个约束，以防止内部氢键形成，这将导致更稳定的最小值。在MD模拟中不存在约束，因此当ω角旋转时，允许形成稳定的分子内氢键。另外，使用等式（1）从PDF计算β-d-GlcNAc的ω-角的相对自由能αG（1），在图中报告。3（右）。由于在自由能较低的区域增加了采样统计，因此在较低的值下，这种现象在图中更为明显。S1，其在采样质量上具有更大的差异。尽管如此，我们可以从自由能分布中获得的有用信息是稳定最小值处的拟合质量，这在新的ACPYPE中得到了显著改善。这两个不适当的二面角代表了力场转移的一个有趣而重要的情况。如图S2所示，CME-N2-C2 N-O2 N的不适当二面角PDF在方法之间没有表现出显著偏差。相反，如图S4所示，N2-C2 N-H2 N-C2的不适当二面角PDF确实A. 贝尔纳迪河Faller，D.Reith等人/SoftwareX 10（2019）1002415×···=−图S3. 由β -d-GlcNAc的C2 N-CME-O2 N-N2定义的不适当二面角的PDF（左）和相对自由能（右）。图S4. β -d-GlcNAc 的由N2-C2 N-H2 N-C2 定义的不适当二面角的PDF（左）和相对自由能（右）。方法之间存在显著偏差。这表明SCEE和SCNB比例因子的适当转移可能会或可能不会显著影响不适当二面角的准确性。图4中PDF的收敛性证实了PDF的有效性，因为渐近MAE低于1 10−5度−1，这比PDF中的相关特征至少小两个数量级。4. 方法由于只需要很小的修改就可以改进原来的ACPYPE，所以新代码是用Python 3编写的，并且符合PEP 8 [15]编码风格。代码使用Python3.4.3 、 Python3.6.6 、 AmberTools 16 、 AmberTools 18 、GRO- MACS 5.1.4和GROMACS 2018.4进行了测试。除了ACPYPE4.1. QM设置为了生成二面角旋转曲线，对ω角（即O 5-C5-C6-O 6）进行HF/6- 31 G（d）//HF/6- 31 G（d）约束优化，其余几何形状采用图1所示的构象。1.一、 需要第二个约束以确保C5-C6-O 6-H6 O在旋转期间保持反式构象-特别是在ω=150度时，C5-C6-O 6-H6 O旋转以在H6 O之 间 形 成 分 子 内 氢 键 。氧 气 更 可 靠 的 相 对 能 量 产 生 使 用MP2.5/VTZ//HF/6- 31 G（d）理论水平。所有约束优化都是使用GAMESS [16，17]执行的，关键字为1.0E所有MP2.5计算[18，19]都是使用Psi4 [20]进行的，仅与价电子相关。密度拟合算法[214.2. 拓扑生成生成β-d-GlcNAc的三种拓扑结构以验证报告的转化工具：AMBER拓扑结构、使用原始ACPYPE的转化的GROMACS拓扑结构和使用此处报告的转化工具ACPYPE的另一种使用可从[11]获得的碳水化合物构建器生成β-d-GlcNAc的虚拟坐标AmberTool新的ACPYPE使用了原始ACPYPE中的所有核心功能，并添加了一些扩展功能。ACPYPE现在允许负二面角力常数，并在转换的部分电荷中具有更高的精度。此外，更新后的ACPYPE包含一个全新的功能，明确accounts为1-4静电和nonbonded缩放因子与扭转参数。该新功能使用GRO- MACS [ pairs_nb ]拓扑指令显式地包括每1-4.3. MM和MD设置MM最小化。为了减少由于不良输入几何结构而可能发生的错误保形变化，将QM优化的几何结构用作MM最小化的输入。与QM计算类似，同样的两个二面角6A. 贝尔纳迪河Faller，D.Reith等人/SoftwareX 10（2019）100241········−+联系我们=+−=我=≤2NNN限制MM最小化的角度。一旦达到0.001 kcal mol-1的均方根偏差，使用10个循环的最速下降算法，然后使用共轭梯度，终止所有AMBER优化。所有表S1使用AMBER中的GLYCAM 06优化的β-d-GlcNAc约束构象与使用GROMACS中的原始和新ACPYPE转换的力场之 间 的 R M S D 值 （ RMSD）。一旦最大力变得小于0.004kJ mol-1 nm-1，使用共轭梯度算法终止GROMACS优化。使用AMBER的NMR约束选项，使用30 000kcal mol-1 rad-1使用Pytraj软件计算GROMACS和AMBER优化结构（通过TRJCONV和AMBPDB生成的输出PDB）之 间 的 RSD[24，25]。MD模拟。为了减少两个模拟套件之间的差异，模拟在真空中进行，没有使用NVE系综的约束。首先将系统平衡至生物学相关温度310 K角度ACPYPE原件ACPYPE新使用NVT系综来获得一致的初始速度。Berendsen恒温器[26]用于所有NVT平衡。所有模拟均使用1 fs的时间步长。NVT平衡为10ps长，NVE产生模拟为50 ns长。在所有计算中，范德华和静电截止足够长以用大量缓冲剂完全包封β-d-GlcNAc。没有进行长程静电处理，因为在无限真空中的单个分子被建模。5. 结论我们已经报告并验证了一个更新的ACPYPE，它现在可以正确地将GLYCAM06拓扑从AMBER转换为GROMACS格式。虽然新的ACPYPE被设计为专门转换GLYCAM 06力场，但它将正确转换包含非缺陷/非均匀1-4非键合比例因子或负二面角力常数的任何非标准AMBER拓扑新的ACPYPE保留了原来的ACPYPE6. 补充材料表S1提供了使用原始和新ACPYPE代码的β - d - GlcNAc构象的GROMAC使用来自GLYCAM 06和AMBER的约束优化几何结构作为参考结构计算RMSD偏差。通过 对离 散累 积密 度函 数（ CDF ） 求导 计算 概率密 度函 数（PDF）。根据下式计算角度θi的CDF：CDF（θ）=1（i+i+ni）=i+ni/2，（S.1）RMSD价值 计算圆括号仅使用 重（即：非氢）原子。θ<20 <$）使用CDF（θ <0 <$）CDF（θ360 <$） 1。类似地，PDF（340 <$<θ360 <$）的计算使用CDF（θ > 360 <$）CDF（θ360度）1.为了减少数据，PDF被进一步平滑。这是通过使用窗口为0.5μ m的标准移动平均值实现的。图3显示了获得的PDF对于ω角。致谢我们感谢dr.感谢Alan Wilter Sousa da Silva和他的同事们进行了有益的讨论，并使我们的工作能够纳入ACPYPE。该项目的部分资金由美国国防威胁减少局（ DTRA ，赠款HDTRA 1 -15-1-0054）提供其内容完全是作者的责任，并不一定代表DTRA的官方观点。利益冲突一个也没有。竞合利益作者声明，他们与其作者身份或本文的发表没有利益冲突引用[1]Case D，Betz R，Botello-Smith W，Cerutti D，Cheatham III T，Darden T，Duke R，Giese T，Gohlke H，Goetz A，Homeyer N，Izadi S，Janowski P，Kaus J，Kovalenko A，Lee T，LeGrand S，Li P，Lin C，Luchko T，Luo R，Madej B，Mermelstein D，Merz K，Monard G，Nguyen H，Nguyen H，Omelyan I，Onufriev A，Roe D，Roitberg A，Sagui C，Simmerling C，Swails J，WalkerR，Wang J，Wolf R，Wu X，Xiao L，York D，Kollman P. AMBER 16，http：其中i是从零开始的索引，不包括递增列表中θi的重复，ni是列表中θi的重复次数，N是列表中的角度数，包括重复。给定随机采样的θj，等式（S.1）是CDF（θi）P（θjθi）和CDF（θi）P（θj<θi）的平均值，其中P（E）是事件E的概率。这种区分对于连续系统是无关的，但对于离散系统提高了精度。然后使用具有10000个点的线性插值对CDF进行正则化，使用标准微分线性回归，中心窗口为20μ m。统一转移PE-在0°和360°的周期性边界条件用于CDF的微分。因此，PDF的计算（0≤//ambermd.org，加 州 大学旧金山分校; 2016年。[2]Brooks BR，Brooks III CL，Mackerell AD，Nilsson L，Petrella RJ，Roux B，Won Y，Archontis G，Bartels C，Boresch S，Caflisch A，Caves L，Cui Q，Dinner AR，Feig M，Fischer S，Gao J，Hodoscek M，Im W，Kuczera K，Lazartit T，Ma J，Ovchinnikov V，Paci E，Pastor RW，Post CB，Pu JZ，Schaefer M，Tidor B，Venable RM，Woodcock HL，Wu X，Yang W，YorkDM，Karplus M. 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