工程12（2022）12意见和评论DNA损伤反应抑制剂和抗PD-L1治疗前列腺癌：预测生物标志物放大图片创作者：Chuandong Geng，Timothy C. 汤普森生殖泌尿肿瘤内科，德克萨斯大学MD安德森癌症中心，休斯顿，TX 77030，美国1. 介绍尽管雄激素受体生物合成和信号传导调节剂显著改善了去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者的结局，但仍缺乏针对晚期前列腺癌男性的有效治疗选择。最近的研究表明，DNA损伤和改变的DNA损伤反应（DDR）途径可能有助于前列腺癌向CRPC的进展。超过25%的Meta性CRPC（mCRPC）男性患者富含DDR基因的生殖系或体细胞改变[1，2]。基于先前的工作（其建立了用于癌症治疗的合成致死方法的第一个临床实施的实例之一），初始临床试验证明了在mCRPC中普遍存在DDR信号传导和DNA修复基因（主要是乳腺癌易感基因2（BRCA 2）变体）的有害缺陷的CRPC患者中对聚（二磷酸腺苷-核糖）聚合酶（PARP）抑制的显著应答[3，4]。这项工作使人们集中关注PARP抑制剂（PARPis）作为CRPC的第一种靶向治疗，并导致美国食品药品监督管理局（FDA）对三种PARPis（奥拉帕尼、ruca-帕尼和Niraparib）的突破性治疗指定，用于治疗患有特异性BRCA 2突变型mCRPC的CRPC患者[5DDR抑制剂（DDR）已迅速扩展至包括其他途径的抑制剂，包括共济失调毛细血管扩张和Rad 3相关（ATR）激酶，其与共济失调毛细血管扩张突变（ATM）一起作为复制应激反应（RSR）信号传导的关键调节因子[92. DDR靶向治疗诱导前列腺癌细胞最近的PARP与免疫检查点疗法（ICT）组合的临床前研究显示了BRCA突变型和BRCA 1/2野生型癌细胞的潜在附加益处。这些研究表明，PARPis可以通过多种机制诱导免疫激活，包括激活肿瘤细胞先天免疫途径环鸟苷通过诱导I型干扰素（IFN）表达和IFN调节因子3活性[12-最近的一项研究表明，在CRPC临床前模型中，ATR抑制剂（ATR）激活了虽然已知的机制(s)免疫激活的差异可以在PARPis和ATRis之间得出，对这些药物之间的特定作用机制的分析揭示了肿瘤细胞表达的免疫检查点蛋白（如PD-L1）在调节I型IFN、肿瘤细胞内在和自分泌信号传导途径中的潜在关键作用，以响应作为治疗结果重要调节剂的DDRis[19]。例如，与PARP抑制相反，ATRis通过激活检查点激酶1-细胞分裂周期25 C-细胞周期蛋白依赖性激酶1-斑点型痘病毒和锌指蛋白E3连接酶复合物信号传导轴诱导PD-L1蛋白下调，这导致CRPC模型中自分泌、IFN-β-IFN-α受体1介导的凋亡反应[19]。这项研究和其他研究的结果提出了一个问题，即除了PD-L1之外，其他免疫检查点蛋白B7家族成员的表达是否在前列腺癌和其他恶性肿瘤的DDRi和ICT联合治疗反应中发挥重要作用，这些蛋白在功能上受到IFN和干扰素调节因子（IRF）的调节3. B7免疫检查点蛋白家族成员在肿瘤中的表达如表1中所总结的，B7免疫检查点蛋白家族含有至少十个跨膜或糖基磷脂酰肌醇（GPI）-连接至细胞膜（B7-H4）蛋白成员。所有B7蛋白家族成员在结构上都是相关的，并且具有细胞外免疫球蛋白V（IgV）-IgC结构域，其结合淋巴细胞上的各自受体，其通过信号传导活性调节T细胞免疫应答。虽然早期的研究表征了B7蛋白家族成员在免疫细胞中的表达，但是最近的研究已经扩展了B7蛋白家族成员https://doi.org/10.1016/j.eng.2022.01.0022095-8099/©2022 THE COMEORS.由爱思唯尔有限公司代表中国工程院和高等教育出版社有限公司出版。这是一篇基于CC BY-NC-ND许可证的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。可从ScienceDirect获取目录列表工程杂志首页：www.elsevier.com/locate/engC. Geng和T.C. 汤普森工程12（2022）1213表1B7免疫检查点蛋白家族。B7检查点蛋白家族配体配体别名胞外域结构在免疫细胞肿瘤表达受体调节T细胞反应B7-H1CD274、PD-L1IGV-IGCT细胞，B细胞，DC，+PD-1抑制B7-H2ICOS-L、GL-50、B7h、B7RP-1IGV-IGC单核细胞T细胞，B细胞，DC，+ICOs抑制B7-H3CD276IgV-IgC-IgV-IgC巨噬T细胞，B细胞，DC，+TREML 2？激活/（人类）IgV–IgC单核细胞TLT-2？抑制B7-H4B7S1、B7x、Vtcn1IGV-IGCT细胞，B细胞，NK细胞，+未知抑制B7-H5VISTA，血小板受体GI 24，Dies 1，PD-1HIGV-IGCDC，单核细胞T细胞、DC、巨噬细胞、中性粒细胞-CD28h抑制B7-H6B7-H7NCR3LG1HHLA2IgV–IgC未知T细胞、B细胞、DC、单核细胞++NKp30CD28H激活激活/抑制B7-1B7-2B7-DCCD80CD86CD273、PD-L2IgV–IgCIGV-IGCT细胞、B细胞、DC、单核细胞T细胞、B细胞、DC、单核细胞DC，单核细胞+++CD28、CTLA-4CD28、CTLA-4PD-1抑制抑制抑制CD：分化簇; ICOS-L，B7 h：诱导型共刺激配体; B7 RP-1：B7相关蛋白1; B7 S1：B7超家族成员1; B7 x：B7同源物x; Vtcn 1：含有V-结构域的T细胞活化抑制剂1; VISTA：含有V-结构域的免疫球蛋白的T细胞活化抑制剂; Dies 1：胚胎干细胞分化1; PD-1H：PD-1同系物; NCR 3LG 1：自然杀伤细胞细胞毒性受体3配体1; HHLA 2：人内源性逆转录病毒亚家族H长末端重复序列相关蛋白2; CTLA-4：细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4; TREML 2、TLT-2：在髓样细胞上表达的触发受体，如转录物2; CD 28 H：CD 28同系物; NKp 30：天然肿瘤活化受体; DC：树突状细胞。在各种组织中，特别是在恶性肿瘤[20重要的是，B7免疫检查点蛋白在免疫后被广泛修饰，并且像许多其他膜和分泌蛋白一样，在其细胞外IgV-IgC结构域被糖基化，这是其功能活性所需的。有趣的是，虽然细胞表面蛋白的糖基化和聚糖结构改变是许多癌细胞的普遍特征，但据报道癌细胞表达的B7蛋白家族成员中改变的糖基化阻断了它们的相互作用免疫细胞识别功能，这可以通过去糖基化来恢复[35最近的研究表明，为了转移，肿瘤细胞利用涉及抑制性免疫检查点的机制上不同的途径来逃避免疫应答。靶向这些免疫检查点蛋白的功能已经成为一种新的治疗方法，可以有效地预防癌症进展[40]。在抑制性免疫检查点的途径中，PD-L1/程序性细胞死亡1（PD-1）免疫检查点途径已成为适应性免疫应答的关键调节因子，并已显示在许多癌症的转移进展期间促进免疫系统的逃避[41为此，阻断PD-L1/PD-1相互作用的抑制剂已被开发为治疗性抗癌药物，并与其他药物联合使用，以最大限度地提高癌症治疗的疗效[44]。4. 肿瘤细胞表达的PD-L1作为ICT的治疗靶点PD-L1（B7-H1，CD 274）属于B7免疫检查点蛋白家族。PD-L1在细胞膜表面许多类型的细胞，包括T细胞、B细胞、树突细胞、巨噬细胞和非淋巴细胞，如间充质干细胞、上皮细胞、内皮细胞和棕色脂肪细胞。PD-L1也被报道在不同来源的肿瘤细胞中表达PD-L1是其受体PD-1的配体，PD-1是一种在活化T和B细胞表面表达的免疫细胞抑制性受体[41，45]。PD-1通过PD-L1结合被激活，并抑制组织和肿瘤内的效应T细胞活性，从而促进表达PD-L1的肿瘤细胞的存活和转移令人感兴趣的是，除了PD-L1蛋白的细胞膜呈递（膜PD-L1，mPD-L1）之外，已经报道PD-L1可以分泌到细胞外空间或血清中，并且PD-L1的分泌形式（sPD-L1）含有C-末端，其不同于mPD-L1。sPD-L1由交替剪接的PD-L1 mRNA产生，或作为膜结合PD-L1的胞外肽片段结构域产生，其通过基质金属蛋白酶（MMP）或去整合素和金属蛋白酶（ADAM）的活性脱落[46最近，研究表明，PD-L1可存在于细胞质中（细胞质PD-L1，cPD-L1），通过K263处的乙酰化，可转移到细胞核中（细胞核PD-L1，nPD-L1），并募集到染色质中，以功能性调节一系列基因（包括致癌/干性基因）的mRNA转录特别是，PD-L1可以调节关键参与调节免疫应答的基因网络的信使RNA（mRNA）转录，例如B7家族的其他检查点蛋白成员和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）[50，51]。如表2[46-53]所表2PD-L1蛋白的同源定位。细胞室源检测参考膜和细胞外囊泡PD-L1 mRNA翻译的全长蛋白IB，IHC[52，53]细胞质和细胞核PD-L1 mRNA翻译的全长蛋白IB，IHC[50，51]细胞外间隙和血清可变剪接PD-L1 mRNA翻译全长蛋白;由MMP 13、ADAM 10或ADAM 17脱落的mPD-L1的细胞外结构域（肽片段）ELISA[46-49]C. Geng和T.C. 汤普森工程12（2022）1214特异性抗PD-L1抗体重要的是，通过这些方法检测PD-L1可以显著影响关于抗PD-L1/抗PD-1的选择性临床使用和治疗后PD-L1检测结果的解释的治疗决定。总之，这些研究的结果表明，肿瘤细胞和免疫细胞表达的PD-L1在肿瘤免疫逃避和肿瘤发生中起着至关重要的作用，并可能作为ICT反应的早期预测生物标志物。许多FDA批准的临床试验已经测试了免疫组化检测的肿瘤细胞和肿瘤微环境（TME）细胞表达的PD-L1作为某些癌症患者ICT应答的预测标志物，包括黑色素瘤、三阴性乳腺癌和非小细胞肺癌[54这些研究显示了抗PD-L1免疫染色作为免疫治疗药物应答的预测生物标志物的价值。然而，随着越来越多的临床前和临床研究将PD-L1表达作为预测性生物标志物进行测试，出现了关于该标志物的生物学和临床意义以及效用的重要问题。关于抗PD-L1 ICT在前列腺癌中的总体疗效和使用以及前列腺癌组织中PD-L1检测水平相对较低的问题提出了一个具有挑战性的方案。然而，为理解和使用抗PD-L1 ICT治疗CRPC所做的努力，以及最近的临床前研究和临床试验（将抗PD-L1作为单一药物和新型组合进行测试），已产生越来越有希望的结果[19，59，60]。总体而言，PD-L1作为预测性生物标志物的开发仍然存在重大挑战在许多癌症中的抗PD-L1 ICT。还有许多工作要为克服这些障碍，特别是对CRPC而言，需要做些什么5. 开发肿瘤细胞表达的PD-L1作为前列腺癌ICT的治疗靶点和预测生物标志物首先，由于前列腺癌的极端异质性，采样偏倚可能是准确评估前列腺癌活检组织中PD-L1表达的最大障碍之一。由于肿瘤活检通常含有有限数量的可评估肿瘤细胞，并且样本处理是可变的，因此免疫染色分析可能是次优的，并且不能代表前列腺癌病变。因此，除了免疫组化检测，其他检测方案和方法，如逆转录定量实时DNA聚合酶链反应、IB或ELISA，应进行评估并考虑用于PD-L1分析。其次，正如我们之前讨论的，肿瘤表达的PD-L1可以位于血清、细胞外基质、细胞膜表面、细胞质或细胞核中重要的是，已经鉴定了与这些不同区室相关的PD-L1的不同翻译后修饰。虽然PD-L1的糖基化是膜和细胞外基质定位、分泌和配体功能所必需的，但这些修饰可能阻断或减少PD-L1抗体识别的PD-L1肽抗原此外，PD-L1糖基化可能在癌细胞中发生改变，这可能进一步影响通过特异性PD-L1抗体检测癌细胞表达的PD-L1最近的一份报告显示，体外酶促去除N-连接糖基化可显著增强多种方法（包括IB、免疫荧光、ELISA和IHC）对PD-L1的检测[61]。然而，由于蛋白质糖基化的改变在癌细胞中是普遍观察到的，因此该方法的适用性和效用需要在临床样品中进行深入验证，特别是在极其异质的肿瘤中，例如前列腺癌。需要开发识别PD-L1的不同后修饰形式及其广泛表征（包括细胞分布）的抗体。第三，细胞类型-对各种形式的PD-L1的特定功能分析应优先用于未来的转化研究。尽管肿瘤和免疫细胞（包括巨噬细胞和淋巴细胞）通常使用IHC对PD-L1表达进行独立评分，但关于PD-L1在癌症中这些离散细胞类型中的功能意义（包括肿瘤对抗PD-L1治疗的反应）的信息很少此外，更好的定量分析和计算生物学方法的开发和应用可能会在短期内提高这些临床生物标志物研究的实用性。总之，肿瘤细胞和免疫细胞表达的PD-L1在多种癌症（包括前列腺癌）中的表达模式是复杂的。此外，肿瘤中的各种PD-L1翻译后修饰难以通过免疫组织化学方法检测，并且可能混淆高度异质性前列腺癌肿瘤样本中PD-L1蛋白表达的解释。因此，需要开发识别不同的后修饰PD-L1分子的PD-L1抗体及其广泛的表征（包括细胞分布）。此外，必须优先考虑对PD-L1在前列腺癌细胞和肿瘤相关巨噬细胞和淋巴细胞中的潜在不同、区室化功能进行基础和转化研究，以解决有关PD-L1 IHC临床意义的知识缺口。这些研究工作可能需要使用计算生物学以及特定的生物化学和蛋白质工程方法开发更多的定量分析方法。总的来说，这些领域的研究增加可能会导致更准确地识别和管理可以从抗PD-L1 ICT中受益的前列腺癌患者。致谢我们感谢Sarah E的编辑协助。汤森我们还感谢MD安德森国家癌症研究所（NCI）前列腺癌孢子（P50 CA140388）和NCI癌症中心支持（P30 CA16672）的支持。引用[1] [10] Pritchard CC，Mateo J，Walsh MF，de Sarkar N，Abida W，Beltran H，et al. 转移性前列腺癌患者的遗传性DNA修复基因突变新英格兰医学杂志2016;375（5）：443-53。[2] Robinson D，van Allen EM，Wu YM，Schultz N，Lonigro RJ，Mosquera JM，等. 晚期前列腺癌的综合临床基因组学。Cell 2015;161 （5）：1215-28. 勘误：Cell2015;162（2）：454。[3] 阿什沃思勋爵使用PARP抑制剂的癌症靶向治疗。药理学新 观 点 2008;8（4）：363-9。[4] MateoJ，Carreira S，Sandhu S，Miranda S，Mossop H，Perez-Lopez R，et al.转移性前列腺癌的DNA修复缺陷和奥拉帕尼。新英格兰医学杂志2015;373（18）：1697-708。[5] Mateo J ， Porta N ， Bianchini D ， McGovern U ， Elliott T ， Jones R ， et al.Olaparib治疗伴有DNA修复基因畸变的转移性去势抵抗性前列腺癌患者（TOPARP-B）：一项多中心、开放标签、随机、2期试验。柳叶刀肿瘤学2020;21（1）：162-74。[6] AbidaW，Campbell D，Patnaik A，Shapiro JD，Sautois B，Vogelzang NJ，等.转移性去势抵抗性前列腺癌中非BRCA DNA损伤修复基因改变和对PARP 抑制剂rucaparib的反应：来自II期TRITON 2研究的分析 临床癌症研究2020;26（11）：2487-96。[7] Antonarakis ES，Gomella LG，Petrylak DP.何时以及如何在前列腺癌中使用PARP抑制剂：对正在进行的试验进行更新的文献系统综述欧洲泌尿肿瘤学2020;3（5）：594-611。[8] De Bono J，Mateo J， Fizazi K，Saad F，Shore N，Sandhu S，et al. Olaparibformetastatic castration-resistant prostate cancer. 新 英 格 兰 医 学 杂 志 2020;382（22）：2091-102。[9] Pilié PG，Tang C，Mills GB，Yap TA.针对癌症中DNA损伤反应的最先进策略。Nat Rev Clin Oncol 2019;16（2）：81-104。[10] Wengner AM，Siemeister G，Lücking U，Lefranc J，Wortmann L，Lienau P，et al. 新型ATR抑制剂BAY 1895344在临床前癌症模型中作为单药治疗和与DNA损伤诱导或修复妥协疗法组合是有效的。 Mol Cancer Ther 2020;19（1）：26-38.[11] YapTA，首个ATR抑制剂M6620（VX-970）单药治疗或C. Geng和T.C. 汤普森工程12（2022）1215与卡铂联合治疗晚期实体瘤患者。临床肿瘤学杂志2020;38（27）：3195-204。[12] Karzai F，VanderWeele D，Madan RA，Owens H，Cordes LM，Hankin A，等.durvalumab联合olaparib在有和无DNA损伤修复突变的男性转移性去势抵抗性前列腺癌中的活性JImmunother Cancer 2018;6（1）：141。[13] Sen T，Rodriguez BL，Chen L，Corte CMD，Morikawa N，Fujimoto J，et al.靶向DNA损伤反应通过STING介导的小细胞肺癌T细胞活化促进抗肿瘤免疫CancerDiscov2019;9（5）：646-61.[14] Shen J ， Zhao W ， Ju Z ， Wang L ， Peng Y ， Labrie M ， et al. PARPi triggerstheSTING-dependent immune response and enhances the therapeutic efficacyofimmune checkpoint blocation independentof BRCAness.癌症研究2019;79（2）：311-9。[15] Ding L，Kim HJ，Wang Q，Kearns M ，Jiang T ，Ohlson CE ，et al. PARPinhibitioneliminating STING-dependent antitumor immunity in brca1-deficientovariancancer. Cell Rep 2018;25（11）. 2972-80.e5。[16] PantelidouC ，Sonzogni O ，de Oliveria Taveira M ，Mehta AK ，Kothari A，Wang D ， et al. PARP inhibitor efficacy depends on CD8+T-cell recruitmentviaintratumoral STING pathway activation in BRCA-deficient models of triple-negative breast cancer. Cancer Discov2019;9（6）：722-37.[17] Pilié PG，Gay CM，Byers LA，O'Connor MJ，Yap TA. PARP抑制剂：将益处扩展到BRCA突变型癌症之外。 临床癌症研究2019;25（13）：3759-71。[18] Jiao S ， Xia W ， Yamaguchi H ， Wei Y ， Chen MK ， Hsu JM ， et al. PARPinhibitorupregulatesPD-L1expressionandenhancescancer-associatedimmunosuppression.临床癌症研究2017;23（14）：3711-20。[19] Tang Z ， Pilié PG ， Geng C ， Manyam GC ， Yang G ， Park S ， et al. ATRinhibitioninduces CDK1-SPOP signaling and enhances anti-PD-L1 cytotoxicityinprostate cancer.临床癌症研究2021;27（17）：4898-909。[20] Carvajal-Hausdorf D，Altan M， Velcheti V，Gettinger SN，Herbst RS ，RimmDL，et al. Expression and clinical significance of PD-L1，B7-H3，B7-H4 and TILsin human small cell lung cancer（SCLC）. J Immunother Cancer2019;7（1）：65。[21] Xu Z，Shen J，Wang MH，Yi T，Yu Y，Zhu Y，et al.乳腺癌中B7家族免疫调节配体的综合分子谱分析。肿瘤免疫学2016;5（8）：e1207841。[22] Bachawal SV，Jensen KC，Wilson KE，Tian Lu，Lutz AM，Willmann JK.通过B7-H3靶向超声分子成像检测乳腺癌。癌症研究2015;75（12）：2501-9。[23] BoorjianSA，Sheinin Y，Crispen PL，Farmer SA，Lohse CM，Kuntz SM，etal. 尿路上皮细胞癌中t细胞共调节分子的表达：临床病理相关性及与生存率的关系。临床癌症研究2008;14（15）：4800-8。[24] Ghebeh H，Tulbah A，Mohammed S，ElKum N，Amer SMB，Al-Tweigeri T，等. 乳腺癌患者中B7-H1的表达与高增殖性Ki-67表达肿瘤细胞密切相关。Int JCancer 2007;121（4）：751-8.[25] 陈丽萍，陈丽萍.新的B7：在肿瘤免疫中发挥关键作用JImmunother 2007;30（3）：251-60.[26] Nomi T ， Sho M ，Akahori T ， Hamada K ， Kubo A， Kanehiro H ， et al.Clinicalsignificance and therapeutic potential of the programmed death-1ligand/programmed death-1 pathway in human pancreatic cancer.临床癌症研究2007;13（7）：2151-7。[27] 王文，等.肾透明细胞癌中B7-H1蛋白表达的临床意义.中华肿瘤杂志，2001，13（1）：117 - 118. 临床癌症研究2007;13（2）：709 s-15 s。[28] [11]张文，张文. B7-H1（PD-L1）过表达与人尿路上皮癌的肿瘤分级和术后预后显著相关。Cancer ImmunolImmunother 2007;56（8）：1173-82.[29] KrambeckAE，Thompson RH，Dong H，Lohse CM，Park ES，Kuntz SM，等. 肾细胞癌和肿瘤血管中B7- H4的表达：与癌症进展和生存的关系Proc NatlAcad Sci USA 2006;103（27）：10391-6.[30] BlankC，Kuball J，Voelkl S，Wiendl H，Becker B，Walter B，et al. PD-L1（B7-H1）的阻断增强体外人肿瘤特异性T细胞应答。Int J Cancer 2006;119（2）：317-27.[31] Castriconi R，Dondero A，Augugliaro R，Cantoni C，Carnemolla B，SementaAR ，et al. Identification of 4Ig-B7-H3 as a neuroblastoma-associated moleculethatexplains a protective role from an NK cell-mediated lysis. Proc Natl Acad SciUSA2004;101（34）：12640-5.[32] 陈湖B7-CD 28家族在T细胞免疫控制中的共抑制分子。Nat Rev Immunol2004;4（5）：336-47.[33] Sica GL，Choi IH，Zhu G，Tamada K，Wang SD，Tamura H，et al. B7-H4，amoleculeoftheB7family ， negativelyregulatesTcellimmunity.Immunity2003;18（6）：849-61.[34] Yamazaki T ， Akiba H ， Iwai H ， Matsuda H ， Aoki M ， Tanno Y ， et al.Expression ofprogrammed death 1 ligands by murine T cells and APC. JImmunol 2002;169（10）：5538-45.[35] KimB，Sun R，Oh W，Kim AMJ，Schwarz JR，Lim SO. 阿糖胞苷类似物，2-脱 氧 -D- 葡 萄 糖 通 过 PD-L1 去 糖 基 化 增 强 4- 1BB 介 导 的 抗 肿 瘤 免 疫 。 MolCarcinog2020;59（7）：691-700。[36] Chester C，Sanmamed MF，Wang J，Melero I.针对4-1BB的免疫治疗：机制原理，临床结果和未来策略血液2018;131（1）：49-57。[37] CabralJ，Hanley SA，Gerlach JQ，O'Leary N，Cunningham S，Ritter T，等.与小鼠和人CD4+调节性T细胞及其抑制功能相关的独特表面糖基化模式免疫学前沿2017;8：987.[38] Beatson R，Tajadura-Ortega V，Achkova D，Picco G，Tsourouktsoglou TD，KlausingS，etal.ThemucinMUC1modulatesthetumorimmunologicalmicroenvironment through engagement of the lectin Siglec-9. NatImmunol2016;17（11）：1273-81.[39] Varki A，Kannagi R，Toole B，Stanley P.癌症中的糖基化变化。In：Varki A，Cummings RD，Esko JD，Stanley P，Hart GW，Aebi M，editors. 糖生物学基础。纽约：冷泉港，2015年。p. 597- 609[40] SafarzadehA ， AlizadehM ， BeyranvandF ， FalavandJozaaeeR ，HajiasgharzadehK ， BaghbanzadehA ， etal.Variedfunctionsofimmunecheckpointsduringcancermetastasis.CancerImmunolImmunother2021;70（3）：569-88.[41] Sun C，Mezzadra R， Schumacher TN. PD-L1 检查点的 调节和功能。免 疫2018;48（3）：434-52。[42] Black M，Barsoum IB，Truesdell P，Cotechini T，Macdonald-GoodfellowSK ， Petroff M ， et al. Activation of the PD-1/PD-L1 immune checkpointconferstumor cell chemoresistance associated with increased metastasis.Oncotarget2016;7（9）：10557-67。[43] 杨文忠，杨文忠. 肿瘤细胞上的PD-L1参与逃避宿主免疫系统和PD-L1阻断的肿瘤免疫治疗。Proc Natl Acad Sci USA 2002;99（19）：12293-7.[44] OliveiraLJC，Gongora ABL，Jardim DLF. PD-1/PD-L1抑制剂的谱和临床活性：监管批准和正在开发中。Curr Oncol Rep2020;22（7）：70。[45] 沈X，张L，李J，李Y，王Y，徐志新.程序性死亡配体1表达调控的最新发现。免 疫 学前 沿2019;10：1337.[46] Orme JJ，Jazieh KA，Xie T，Harrington S，Liu X，Ball M，et al. ADAM10andADAM17 cleave PD-L1 to mediate PD-（L）1 inhibitor resistance. 肿瘤免疫学2020;9（1）：1744980。[47] MahoneyKM，Shukla SA，Patsoukis N，Chaudhri A，Browne EP，Arazi A，et al. 一种分泌型PD-L1剪接变体，可共价二聚化并介导免疫抑制。Cancer ImmunolImmunother2019;68（3）：421-32.[48] Hira-MiyazawaM，Nakamura H，Hirai M，Kobayashi Y，Kitahara H，Bou-GhariosG ， et al. Regulation of programmed-death ligand in the human headand necksquamouscell carcinomamicroenvironmentis mediatedthroughmatrixmetalloproteinase-mediated proteolytic cleavage. Int J Oncol 2018;52（2）：379-88。[49] ZhouJ，Mahoney KM，Giobbie-Hurder A，Zhao F，Lee S，Liao X，et al. 可溶性PD-L1作为检查点阻断治疗恶性黑色素瘤的生物标志物。Cancer Immunol Res2017;5（6）：480-92.[50] Gao Y ， Nihira NT ， Bu X ， Chu C ， Zhang J ， Kolodziejczyk A ， et al.Acetylation-dependent regulation of PD-L1 nuclear translocation dictates theefficacy ofanti-PD-1 immunotherapy. Nat Cell Biol2020;22（9）：1064-75.[51] Yu J，Qin B，Moyer AM，Nowsheen S，Tu X，Dong H，et al. Regulation ofsisterchromatid cohesion by nuclear PD-L1. Cell Res 2020;30（7）：590-601.勘误：Cell Res 2020;30（9）：823。[52] Burr ML，Sparbier CE，Chan YC，Williamson JC，Woods K，Beavis PA，等.CMTM 6维持PD-L1的表达并调节抗肿瘤免疫。Nature2017;549（7670）：101-5.[53] Mezzadra R ， Sun C ， Jae LT ，Gomez-Eerland R ， de Vries E ， Wu W ， 等.CMTM 6和CMTM 4作为PD-L1蛋白调节剂的鉴定。Nature2017;549（7670）：106-10.[54] Schmid P，Adams S，Rugo HS，Schneeweiss A，Barrios CH，Iwata H，等.Atezolizumab和nab-紫杉醇治疗晚期三阴性乳腺癌。新英格兰医学杂志2018;379（22）：2108-21。[55] Daud AI，Wolchok JD，Robert C，Hwu WJ，Weber JS，Ribas A，et al. 黑色素瘤中程序性死亡配体1的表达和对抗程序性死亡1抗体派姆单抗的反应临床肿瘤学杂志2016; 34（34）：4102 - 9。[56] Garon EB ，Rizvi NA ，Hui R，Leighl N，Balmanoukian AS ，Eder JP，等.Pembrolizumab用于治疗非小细胞肺癌。新英格兰医学杂志2015;372（21）：2018-28。[57] Herbst RS，Soria JC，Kowanetz M，Fine GD，Hamid O，Gordon MS，等. 癌症 患 者 对 抗 PD-L1 抗 体 MPDL 3280 A 的 应 答 的 预 测 相 关 性 。 Nature2014;515（7528）：563-7.[58] Taube JM ， Klein A ， Brahmer JR ， Xu H ， Pan X ， Kim JH ， et al.Association ofPD-1 ， PD-1 ligands ， and other features of the tumorimmunemicroenvironment with response to anti-PD-1 therapy.临床癌症研究2014;20（19）：5064-74。[59] [10] Petrylak DP，Loriot Y，Shaffer DR，Braiteh F，Powderly J，HarshmanLC，et al. atezolizumab在转移性去势抵抗性前列腺癌患者中的安全性和临床活性：一项I期研究。临床癌症研究2021;27（12）：3360-9。[60] Sharma P，Pachynski RK，Narayan V，Fléchon A，Gravis G，Galsky MD，etal. Nivolumab联合ipilimumab治疗转移性 去势抵抗性前列腺癌：checkmate 650试验患者的初步分析。 癌症细胞2020;38（4）. 489-99.e3。[61] Lee HH，Wang YN，Xia W，Chen CH，Rau KM，Ye L，et al. Removal of N-linkedglycosylationenhancesPD-L1detectionandpredictsanti-PD-1/PD-L1therapeutic efficacy. Cancer Cell 2019;36（2）. 168-78.e4.
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