工程5（2019）150免疫学研究供者来源的CD19靶向T细胞输注消除异基因造血干细胞移植后对供者淋巴细胞无反应的B细胞急性淋巴细胞白血病微小残留病程逸飞a，b，#，陈宇红a，b，#，严晨华a，b，王宇a，b，赵翔宇a，b，陈耀a，b，韩伟a，b，徐兰平a，b，张晓辉a，b，刘凯燕a，b，王莎莎a，b，张隆基c，肖磊d，Xiaojun Huanga，b，黄a北京大学血液病研究所，北京大学人民医院，造血干细胞移植北京市重点实验室b北京大学血液学协同创新中心，北京100084c深圳市基因免疫医学研究所，中国深圳518057d创新细胞治疗公司，有限公司、中国上海201499阿提奇莱因福奥文章历史记录：收到2018年2018年12月23日修订2018年12月26日接受在线预订2019年1月11日保留字：供者CD19靶向T细胞输注造血干细胞移植B细胞急性淋巴细胞白血病微小残留病A B S T R A C T白血病复发仍然是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）治疗B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）失败的主要原因。allo-HSCT后复发的B-ALL患者的中位生存期非常短。微小残留病（MRD）是造血干细胞移植（HSCT）后即将发生的血液学复发的预测指标;此外，消除MRD可有效预防复发。供体淋巴母细胞输注（DLI）是治疗allo-HSCT后B-ALL伴MRD的主要方法然而，大约三分之一的MRD患者对DLI无反应，其预后不佳。尽管供体来源的分化簇（CD）19定向嵌合抗原受体修饰（CAR）T细胞（CART 19）可能治愈白血病，但尚未在HSCT后MRD患者中研究输注这些细胞的有效性和安全性在2014年9月至2018年2月期间，6名患者分别接受了来自HSCT供体的一次或多次CART 19输注。5例（83.33%）实现了MRD阴性缓解，1例对CART细胞给药无反应六名患者中有三名目前还活着，没有白血病。无一例发生急性移植物抗宿主病（aGVHD），无一例死于细胞因子释放综合征。供体来源的CAR T细胞输注似乎是allo-HSCT后B-ALL中MRD患者和对DLI无反应的患者的有效和安全的干预措施。©2019 The Bottoms.Elsevier LTD代表中国工程院出版，高等教育出版社有限公司。这是CC BY许可下的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。1. 介绍B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）可通过异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）治愈[1，2]。血液学复发是allo-HSCT后B-ALL患者治疗失败的常见原因，这些患者的临床结局令人沮丧。allo-HSCT后复发的成人B-ALL患者的中位生存时间为5.5个月，*通讯作者。电子邮件地址：xjhrm@medmail.com.cn（X. Huang）。#这些作者对这项工作做出了同样的allo-HSCT后复发的B-ALL儿童的3年无事件生存率（EFS）为15%，总生存率（OS）为20%[3，4]。造血干细胞移植（HSCT）后的微小残留病（MRD）是即将发生的血液学复发的可靠标志物，因此可以作为先发制人治疗的触发因素[5一般而言，减少/停用免疫抑制剂、给予干扰素和供体淋巴母细胞输注（DLI）是预防B-ALL和allo-HSCT后MRD阳性患者复发的主要既定方法[8几项研究调查了干扰素和DLI治疗allo-HSCT后B-ALLMRD的有效性DLI是一个https://doi.org/10.1016/j.eng.2018.12.0062095-8099/©2019 THE COMEORS.由爱思唯尔有限公司代表中国工程院和高等教育出版社有限公司出版。这是CC BY许可下的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。可在ScienceDirect上获得目录列表工程杂志主页：www.elsevier.com/locate/engY. Cheng et 其他/工程 5（2019）150151×·······-······----- 我...--·HSCT后B-ALL复发的重要选择。然而，DLI后的回复率很低。Yan等[11]发现，约64%的半相合造血干细胞移植（haplo-HSCT）后复发的急性白血病患者在DLI后能够达到完全缓解（CR），1年无病生存率（DFS）为36%。Yan等[12]还发现，与对照组相比，MRD和移植物抗宿主病（GVHD）指导的多次巩固化疗和DLI降低了复发的累积发生率（CIR），并增加了急性白血病allo-HSCT后复发患者的无白血病生存期（LFS）和生存率然而，大约三分之一对DLI无反应的患者的病情更严重，迫切需要创新方法来改善这些患者的OS白血病细胞可以在接受化疗的复发患者中通过分化抗原簇（CD）19定向嵌合抗原受体修饰（CAR）T细胞（CART 19）有效消除;它们在HSCT后的患者中也发挥重要作用。从历史上看，CART 19可以从患者或供体中产生。尽管自体CART 19可以在没有GVHD的HSCT之前或之后表现出有效的抗白血病活性，但可能难以从先前患有HSCT的患者、已经经历化疗的患者和疾病复发的患者获得足够的高质量T细胞。供体来源的CART 19具有有效的移植物抗白血病（GVL）活性，而不影响CART 19的细胞毒性活性[13]，并且供体来源的CART 19的安全性和有效性是本研究关注的焦点。Brudno等人[14]评价了CART 19在人类白细胞抗原（HLA）匹配的同胞供体和无关供体同种异体血液或骨髓移植后形态学复发患者中的作用，其中不存在GVHD。随后，供体来源的CD 19靶向T细胞输注诱导了Haplo-HSCT后对DLI无应答的复发性B-ALL患者的MRD阴性缓解[15]。这些临床研究表明，供体来源的CART 19可以消除HSCT后复发患者中的白血病细胞，甚至在对DLI无反应的患者中。初步结果还表明，供体来源的抗CD19 CAR T细胞输注对于HSCT后复发的B细胞恶性肿瘤患者是安全的。是否是否可以将供体来源的CAR T细胞输注用作有效干预，以治疗HSCT后B细胞恶性肿瘤中的MRD。在本研究中，我们评估了在allo-HSCT后对DLI无应答的B细胞系恶性肿瘤MRD患者中输注供体来源的CAR T细胞后的临床结局。2. 方法2.1. 患者2014年9月至2018年2月期间在北京大学血液病研究所接受CART细胞输注的患者，如果符合以下标准，则入组本研究：①诊断为B-ALL;② allo-HSCT后发生MRD，其MRD定义为形态学缓解，并且其任何MRD检测结果均为阳性，包括流式细胞术、WT 1表达，以及在可检测融合基因的患者中通过定量实时聚合酶链反应（qPCR）进行融合基因检测; ③对一种或多种DLI无应答（根据DLI后25-30 d的骨髓穿刺液检测，无应答定义为MRD阳性）;并且在这些患者中，通过流式细胞术确认白血病细胞上的CD19表达。该方案由北京大学人民所有入组患者均给予根据《赫尔辛基宣言》的规定，签署知情同意书2.2. Haplo-HSCT程序单倍HSCT程序，包括预处理方案，GVHD预防，干细胞收集和支持性护理，在我们以前的报告中有描述[16]。在预处理方案期间给予以下药物：阿糖胞苷（4 g（m2d）-1，2 d）;白消安（Bu）（3.2 mg（kgd）-1，3 d）;环磷酰胺（Cy）（1.8 g（m2d）-1，2 d）;司莫司汀（250mgm2，1 d）;和抗人胸腺细胞免疫球蛋白（2.5 mg（kg d）-1，4 d;Thymoglobulin，Genzyme Corporation，Boston，MA，USA）。所有患者均接受粒细胞集落刺激因子动员的骨髓细胞加外周血干细胞。所有移植受者接受环孢素A（CsA），霉酚酸酯，和短期甲氨蝶呤（MTX）预防急性移植后GVHD。2.3. HLA相合同胞供者HSCT程序所有患者均接受改良的BuCy 2方案治疗，包括：羟基脲（80 mgkg-1，第10天口服两次剂量）; Ara-C（2 g m-2，第9天静脉注射）;Bu（3.2 mg（kg d）-1，第8 - 6天静脉注射）、Cy（1.8 g（m2d）-1，第5 - 4天）和司莫司汀（250 mg m-2，第3天）。对于GVHD预防，如上所述使用CsA;在骨髓恢复当天停用吗替麦考酚酯，并在第1、3和6天给予MTX[17]。2.4. DLI程序在本研究中，DLI包括化疗后输注粒细胞集落刺激因子动员的外周血干细胞和输注后给予免疫抑制剂以预防GVHD[18]。单核细胞的中位剂量为1 108 kg-1。DLI后，所有患者均接受免疫抑制剂如CsA，以预防GVHD 4CsA的初始剂量为2.5mg（kg·d）-1，调整剂量以维持血药浓度在150-对DLI无反应定义为DLI后1个月检测到MRD。2.5. 电池生产我们通过单采血液成分术或外周血从来自每个患者CAR T细胞产生的持续时间为5获得PBMC后，活化并修饰T细胞以表达4SCAR19基因在第5至7天，活化PBMC并富集T细胞，然后进行4SCAR19慢病毒转导。 在CART 19输注之前，对每个患者的CART 19进行转导效率的荧光激活细胞分选（FACS）分析和体外细胞毒性测定。此外，在CART 19培养期间评价了可能的真菌、细菌、支原体、衣原体和内毒素CART 19的其他详细信息见附录A。2.6. CAR T细胞输注方案对患者进行淋巴细胞耗竭的预处理。根据肿瘤负荷和主治医生的判断，大多数患者接受了基于氟达拉滨或环磷酰胺的预处理治疗（详情见第3.2）。CART 19直接输注给患者，无需术前用药;输注细胞的剂量和特性152Y. Cheng et 其他/工程 5（2019）150···见第3.4节。当满足以下标准之一时，患者接受第二次CAR T①首次输注后MRD检测阳性;②形态学复发。2.7. 输注CAR T细胞和GVHD的毒性使用CAR T细胞输注后细胞因子释放综合征（CRS）的通用标准对毒性进行分级[19，20]。在获得适当的培养和开始经验性抗生素治疗后，所有出现CRS症状的患者均考虑感染的可能性。GVHD根据受累器官的临床特征诊断为急性或慢性，急性移植物抗宿主病（aGVHD）根据先前发表的标准分级[21]。当不能排除GVHD时，给予由甲基强的松龙或地塞米松等效物组成的初级治疗。甲泼尼龙以1-对GVHD未得到控制的患者，先给予CsA，然后调整其血药浓度，使其维持在150 ng/mL以上2.8. 疗效评价在CAR T细胞输注后的第15天和/或第30天进行骨髓检查以评估临床效果，或者如果有临床指征，则更早进行骨髓检查。随后，每1-3个月进行一次骨髓检查。对所有患者进行骨髓涂片和流式细胞术MRD检测、qPCR融合基因检测和WT1MRD阴性CR定义为形态学缓解和所有MRD检测结果均为阴性，包括WT1表达、流式细胞术和融合基因可检测患者的融合基因qPCR检测。2.9. 统计分析使用描述性统计评价患者特征。使用Fisher精确检验比较MRD率使用SPSS软件版本19（SPSS Inc.，Chicago，IL，USA）。3. 结果3.1. 患者的特征本研究入组了6例allo-HSCT后MRD的B-ALL（3例女性，3例男性;年龄范围：12-所有患者均发生MRD，并且对至少一个疗程的DLI无反应（表1）。5例患者接受了1次以上的输注（共输注15次），中位CAR T细胞输注剂量为1.51×108cells·kg-1（范围：2×107所有患者均观察至2018年2月。3.2. CR率和临床结果6例患者中有5例（83.33%）在首次输注后达到MRD阴性CR，5例患者在CAR T细胞输注后中位3个月（范围2患者1-4发生复发性MRD。患者1接受了第二次输注，但未能达到缓解。患者2接受第二次输注并再次获得缓解，但2个月后MRD复发。随后，患者2被给予四次CART 19输注并且未能获得缓解。患者3和4接受了第二次输注，并继续生活，没有白血病。患者5对第一次和第二次CAR T细胞输注没有反应，发生形态学复发，然后死于白血病。患者6获得缓解，并继续无病生活。所有详细信息总结见表2和表3。3.3. Graft-versus-host disease在后续CAR T细胞输注期间，没有患者发生aGVHD。3.4. 细胞因子释放综合征CAR T细胞输注后观察到的毒性，包括发热、低血压、低氧血症和丙氨酸转氨酶（ALT）升高，在排除其他原因后被归类为CRSCRS根据修订后的分级系统进行评分[21]。每例患者发生的毒性见表4。6例患者共发生5起（83.33%）CRS事件，这5起事件发生在首次输注后（1级，2起事件; 2级，1起事件; 3级，2起事件）。1例患者需要药物干预（托珠单抗）：患者6在8日表1患者的特征患者年龄（岁）性供体/移植类型恶性肿瘤检测到MRDCAR T细胞输注前的状态CAR T 细胞输注前的DLICAR T细胞输注频率116M父亲/haplo-HSCT（4/6）B-ALL ph+（T315I）CNSLTLFCM（0.02%）、WT1、BCR/ABL= 1.4%MRD+、CNSL6一加一212F父亲/haplo-HSCT（3/6）B-ALL，TEL/AML 1+FCM，WT1MRD+11 + 5340M兄弟/haplo-HSCT（4/6）B-ALL ph+FCM、WT1、BCR/ABLMRD+、CNSL2一加一428F父亲/haplo-HSCT（3/6）CNSLCML淋巴母细胞危象FCM、WT1、BCR/ABLMRD+2一加一518M第二次HSCT，CP3兄弟姐妹（6/6）B-allFCM，WT1MRD+2一加一646F兄弟姐妹（6/6）B-ALL ph+FCM、WT1、BCR/ABLMRD+11CML：慢性粒细胞白血病; CNSL：中枢神经系统白血病; F：雌性; FCM：流式细胞术; M：男性; ph+：Philippine染色体阳性;兄弟姐妹：HLA相合同胞供者; TL：睾丸白血病Y. Cheng et 其他/工程 5（2019）150153表2首次输注CAR T细胞和患者结局。患者输注前化疗输注的嵌合CAR T细胞（kg）CRS评价的MRDGVHDGlu病毒基础MR时间（月）临床结果输注后生存1CODP-1.10× 108 2 CR-单纯疱疹(12th月）-5例复发（死亡）122Cy全嵌合体2.00× 107 3 CR-2例复发（死亡）123COMP全嵌合体2.24× 108 1 CR-3 MR（CNSL-CR）15（存活）4无完整嵌合体9.00× 107 1 CR-4 MR 16（存活）5 CHOP-1.30× 108-NR 0.07%（3%）- 复发（死亡）56流感+Cy全嵌合体3.66× 108 3a CR-17 MR 17（存活）Bas组：巴利昔单抗; CHOP组：环磷酰胺（750mg·m-2，第1天）+长春新碱（1.4mg·m-2，第1、8、15、21天）+阿霉素（50mg·m-2，第1天）+泼尼松(60CODP：环磷酰胺（750 mg·m-2，第1天）+长春新碱（1.8mg·m-2，第1、8、15、21天）+柔红霉素（40-60 mg·m-2，第COMP：环磷酰胺（400mg·m-2，d1，8）+长春新碱（1.4mg·m-2，d1，8）+米托蒽醌（5 mg·m-2，d1，4）+泼尼松（60 mg·m-2，d1，21）; Cy：环磷酰胺（500 mg·m-2，d1NR：无反应。一 患者6需要药物干预（托珠单抗×2，第8天和第9天）。表3第二次输注CAR T细胞和患者结局。CAR T细胞融合前的患者化疗评价CAR T细胞输注（kg）CRS评价临床结局1CODP MRD+ Cy 2.60× 108 0 MRD+复发（死亡），7个月2Ara-C MRD+-0 MRD+复发（死亡），12个月3流感MRD+，CNSL 8.00× 107 0 CR存活4无复发6.20 ×107 0 CR存活5流感+Cy MRD+1.70× 108 0复发复发（死亡），3个月在输注后第8天和第9天接受两剂托珠单抗3.5. 外周血CART 19 s在4个输注疗程中，通过qPCR在输注后第7、14和21天测量外周血中的CART 19。外周血中CART 19的数量在输注后第7天达到峰值，到第21天下降（表4）。4. 讨论MRD是预测HSCT后血液学复发的良好方法[22，23]，消除MRD可以预防即将发生的复发。采取了几项措施来治疗MRD。干扰素治疗和化疗后DLI是HSCT后复发急性淋巴细胞白血病的重要干预措施。Mo等人[24]指出，基于对HSCT后MRD阳性的急性淋巴细胞白血病患者进行DLI和IFN-α治疗的结果比较，对于HSCT后不能接受抢先DLI的MRD阳性患者，抢先干扰素-α（IFN-α在该比较中，IFN-α和DLI组患者干预后一年DFS的概率分别为68.2%和60.0%。Yan等人[12]提出，与对照组相比，MRD和GVHD指导的多次巩固化疗和DLI可降低急性白血病allo-HSCT后复发患者的CIR并增加LFS和生存期。移植后3年的CIR、LFS和存活率分别为32.4%、50.3%Ma等人[25]报告称，19例allo-HSCT后复发的疾病高风险患者接受了DLI治疗并监测了MRD。其中6例（31.58%）DLI后未出现白血病进展因此，可以看出，DLI方法在治疗急性淋巴细胞白血病中的疗效有限，并且可能导致危及生命的GVHD。此外，大约三分之一的MRD患者可能对DLI无反应，预后最差。这些患者应该采用创新的方法进行治疗。CAR工程化的T细胞提供了一种新的和有前途的免疫疗法[26]。研究了HLA匹配的同胞供体/无关供体移植后输注供体来源的CART 19，5例B-ALL患者中有4例（80%）获得缓解，未发生aGVHD[14]。我们还进行了一项供者来源的CD 19靶向T细胞输注的临床研究，发现这种治疗在单倍HSCT后对供者淋巴细胞输注无反应的复发B-ALL中诱导了MRD阴性缓解。6例患者中有5例（83.33%）实现了MRD阴性缓解;此外，CRS和GVHD得到控制[15]。总之，供体来源的CD 19靶向T细胞输注似乎对allo-HSCT后复发的B-ALL患者有效。然而，CAR T细胞输注在HSCT后对DLI耐药的MRD患者中是否有效在本研究中，结果表明供体来源的CART 19也可以有效治疗HSCT后的MRD患者。据我们所知，本研究包括在allo-HSCT后复发的B-ALL患者中进行供体来源的CART19输注的最大研究。本研究的结果提供了通过供体来源的CART 19输注消除MRD的有效性的初步证据。供体来源的CAR T细胞输注的安全性长期以来一直受到关注。在体外实验中，供体CART 19可以在不存在破坏性GVHD活性的情况下促进有效的GVL活性，而不影响CART 19的细胞毒性活性[27]。在本研究中，还主要就aGVHD和CRS评估了供体来源的CAR T细胞输注用于HSCT受体的安全性。无患者发生aGVHD，这是主要关注的并发症。本研究中GVHD的发生率和强度低于先前用于治疗复发患者的CAR T细胞输注产生的发生率和强度[15]。该临床现象与Alberby等人报告的结果一致[28]。在体外，鼠同种异体CD19 T细胞显示出有效的抗白血病活性，但表现出潜在的致死性GVHD。然而，CAR诱导的GVHD仅在白血病细胞出现时发生。CRS是另一个主要问题。在本研究中，没有患者直接死于CRS。此外，尽管存在严重的脑水肿，但没有发生CRS相关的脑水肿病例。154Y. Cheng et 其他/工程 5（2019）150包括中枢神经系统白血病（CNSL）患者。因此，供体来源的CAR T细胞输注对于HSCT后B-ALL中的MRD在 本 研 究 中 ， CAR T 细 胞 输 注 前 的 6 例 MRD 患 者 中 有 5 例（83.33%）在首次输注后达到分子CR在我们之前的研究中，5名有反应的患者中有4名在2-7个月后出现血液学复发虽然本研究中的病例数较少，但确定MRD治疗对复发患者的效果是否足够，需要进行此评价。5. 总结基于临床观察，我们提出供体来源的CAR T细胞输注是消除HSCT后B细胞恶性肿瘤患者MRD的有效且安全的干预措施。更令人印象深刻的是，在本研究的观察期内，没有患者发生GVHD。然而，其机制仍不清楚。需要进一步的实验和更大规模的临床试验来确认CAR T细胞输注是否可以作为一线干预措施，以消除对DLI无反应的患者和MRD患者的确认这项工作得到了首都医学发展科学研究基金的支持（2018-2-4084）。作者贡献Yifei Cheng和Yuhong Chen分析了材料并撰写了论文。王莎莎收集数据。Xiangyu Zhao、Chenhua Yan、Yu Wang、Yao Chen、WeiHan、Lanping Xu和Xiaohui Zhang进行了研究。Lungji Chang和LeiXiao为细胞生产做出了贡献。Kaiyan Liu设计了这项研究。黄晓军设计了研究并编辑了手稿。遵守道德操守准则本方案经北京大学人民医院审查委员会评估和批准。所有入组患者均根据赫尔辛基宣言签署知情同意书。Yifei Cheng 、 Yuhong Chen 、 Chenhua Yan 、 Yu Wang 、Xiangyu Zhao 、 Yao Chen 、 Wei Han 、 Lanping Xu 、 XiaohuiZhang、Kaiyan Liu、Shasha Wang、Lungji Chang、Lei Xiao和Xiaojun Huang声明他们没有利益冲突或财务冲突需要披露。命名法aGVHD急性移植物抗宿主病allo-HSCT异基因造血干细胞移植ALT丙氨酸转氨酶B-ALL B细胞急性淋巴细胞白血病CAR嵌合抗原受体CART19 CD19定向嵌合抗原受体修饰的T细胞CD分化簇累积复发率表4输注细胞特征和相关毒性。阶段患者细胞百分比（%）CAR T细胞输注（kg）外周血中检测到的CART 19含量（检测时间）输注的CART细胞1.2CRS症状CD3+CD8+CD4+第1次检测CD56+第三次检测第二次检测1.10 ×108188首次输注40480.01（第一个DAI）110（第100个DAI）0.88（第38届DAI）发热、低血压、凝血功能障碍-发热、低血压、低氧血症发热-发烧-发烧-发热、低血压、凝血功能障碍2.60 ×108---------第2次输注第1次输注第1次输注第2次输注第1次输注第2次输注第1次输注第2次输注第1次输注------------------------------------0（第7天）1.31（第12次0（第1次DAI）0.21（第7天）0（第4天）-0（第4天）0（第1次DAI）0（第1次0（第21天）4.28（第20天）0（第20天）0（第21天）0（第21天）0（第28天）0.05（第21天）0（第14天）10.87（第30天）232.00 ×1072.24 ×1081.0 ×105copies·（lg·g）-1 DNA（第7天DAI）8.00 ×1072.0 ×105拷贝·（lg·g）-1 DNA（第7天DAI）9.00 ×1076.0 ×105拷贝·（lg·g）-1 DNA（第7天DAI）44.6 ×105拷贝·（lg·g）-1 DNA（第7天DAI）6.20 ×1071.30 ×10850.12（第7天）0（第7天）13.86（第7天）1.70 ×1083.66 ×1086DAI：输注后天数。Y. Cheng et 其他/工程 5（2019）150155CR完全缓解CRS细胞因子释放综合征环孢素A环磷酰胺DLI供体淋巴母细胞输注EFS无事件生存期流式细胞仪荧光激活细胞分选GVHD移植物抗宿主病GVL移植物抗白血病半相合造血干细胞移植人类白细胞抗原HSCT造血干细胞移植LFS无白血病生存期MRD微小残留病OS总生存期PBMC外周血单个核细胞qPCR实时定量聚合酶链反应附录A.补充数据本文的补充数据可在https://doi.org/10.1016/j.eng.2018.12.006上找到。引用[1] [10] Nigerg M，Nigerg M，Nigerg M，et al. 费城染色体阳性B细胞急性淋巴细胞白血病患者造血干细胞移植后的良好预后临床移植2016;30（5）：485-6。[2] Yan CH，Jiang Q，Wang J，Xu LP，Liu DH，Jiang H，et al.在首次完全缓解的成人标准风险急性淋巴细胞白血病患者中，与单独化疗相比，未经操作的单倍体相合造血干细胞移植的生存率更高。Biol Blood Marrow Transplant2014;20（9）：1314-21.[3] Kuhlen M，Willasch AM，Dalle JH，Wachowiak J，Yaniv I，Ifversen M，等.入组ALL-SCT 2003/2007试验的ALL儿童接受同种异体HSCT后复发的结局 英国血液学杂志2018;180（1）：82-9。[4] [11] Schmid C，Labopin M，Volin L，Yakid-Agha I，Stadler M，et al. 异基因造血细胞移植后复发的成人急性淋巴细胞白血病患者的结局和预后因素。代表EBMT急性白血病工作组进行的分析。白血病2012;26（6）：1211-7。[5] Bader P ， Kreyenberg H ， von Stackelberg A ， Eckert C ， Salzmann-Manrique E，Meisel R，et al. Monitoring of minimal residual disease afterallogeneic stem-cell transplantation in relapsed children acute lymphoblasticleukemiaallows for the identification of immediate replication：results of theALL-BFM-SCT 2003 trial. 临床肿 瘤 学 杂 志 2015;33（11）：1275-84。[6] Terwey TH，Hemmati PG ，Nagy M，Pfeifer H，Gökbuget N，BrüggemannM，等. 嵌合体和微小残留病监测对成人急性淋巴细胞白血病异基因干细胞移植后复发预测的比较。Biol Blood Marrow Transplant2014;20（10）：1522-9.[7] SuttonR，Shaw PJ，Venn NC，Law T，Dissanayake A，Kilo T，et al. 异基因骨髓移植前后持续MRD预测急性淋巴细胞白血病患儿复发 英国血液学杂 志 2015;168（3）：395-404。[8] 莫晓东，张晓红，徐立平，王艳，严春春，陈红，等.干扰素-a：a对急性白血病/骨髓增生异常综合征异基因造血干细胞移植后微小残留病的潜在有效治疗。Biol Blood Marrow Transplant2015;21（11）：1939-47.[9] 严春春，刘冬红，徐立平，刘开英，赵涛，王勇，等.半相合T细胞完全造血干细胞移植后改良供者淋巴细胞输注相关急性移植物抗宿主病的发病率及危险因素分析.中华造血干细胞学会. 临床移植2012;26（6）：868-76。[10] Pochon C，Oger E，Michel G，Dalle JH，Salmon A，Nelken B，et al.移植后随访最小残余疾病和嵌合体在儿童淋巴母细胞白血病：90天反应。英国血液学杂志2015;169（2）：249-61。[11] YanCH，Wang JZ，Liu DH，Xu LP，Chen H，Liu KY，et al. 化疗后再行改良供者淋巴细胞输注治疗单倍体相合造血干细胞移植后复发的急性白血病，不进 行 体外T细胞清除：与单纯化疗相比，疗效更佳，预后因素分析欧洲血液学杂志2013;91（4）：304-14。[12] 严春春，王永，王建忠，陈永华，陈永，王福荣，等。微小残留病与移植物对比。宿主疾病指导多次巩固化疗和供者淋巴细胞输注预防同种异体移植后急性白血病复发血液肿瘤学杂志2016;9（1）：87。[13] Davies JK，Singh H，Huls H，Yuk D，Lee DA，Kebriaei P，et al. CombiningCD19redirection and alloanergization to generate tumor-specific human T cellsforallogeneic cell therapy of B-cell malignancies. CancerRes 2010;70 （ 10 ） ：3915-24.[14] Brudno JN，Somerville RPT，Shi V，Rose JJ，Halverson DC，Fowler DH，etal. 表达抗CD19嵌合抗原受体的同种异体T细胞诱导同种异体造血干细胞移植后进展的B细胞恶性肿瘤的缓解，而不引起移植物抗宿主病。临床肿 瘤 学 杂 志 2016;34（10）：1112-21。[15] Chen Y，Cheng Y，Suo P，Yan C，Wang Y，Chen Y，et al.供体来源的CD19靶向T细胞输注诱导复发性B细胞急性淋巴细胞白血病的最小残留疾病阴性缓解，在单倍体相合造血干细胞移植后对供体淋巴细胞输注无反应。英国血液学杂 志 2017;179（4）：598-605。[16] 黄晓娟，刘冬红，刘开英，徐立平，陈红，韩伟，等.非体外去除T细胞的单倍相合造血干细胞移植治疗血液系统恶性肿瘤.中华造血干细胞移植杂志，2001，12（1）：117 - 118.骨髓移植2006;38（4）：291-7.[17] 刘冬红，徐立平，刘开英，王英，陈红，韩伟，等。儿童急性白血病患者未经操作的单倍相合造血干细胞移植的长期结局。骨髓移植2013;48（12）：1519-24。[18] YanCH，Xiu LP，Liu DH，Chen H，Wang Y，Liu KY，et al. 改良供体淋巴细胞输注后6-8周的免疫抑制可减少急性移植物抗宿主病，而不影响单倍体相合移植物抗白血病效应。中华医学杂志2014;127：3602-9.[19] LeeDW，Gardner R，Porter DL，Louis CU，Ahmed N，Jensen M，等. 细胞因子释放综合征诊断和管理的最新概念。 血液2014;124（2）：188-95。[20] Brudno JN，Kochenderfer JN.嵌合抗原受体T细胞的毒性：识别和管理。血液2016;127（26）：3321-30。[21] Huff CA ， Fuchs EJ ， Smith BD ， Blackford A ， Garrett-Mayer E ， BrodskyRA，et al. 移植物抗宿主反应和供体淋巴细胞输注的有效性。生物 学血液骨髓移植2006;12（4）：414-21。[22] Lovisa F，Zecca M，Rossi B，Campeggio M，Magrin E，Giarin E，et al. Pre-andpost-transplantminimalresidualdiseasepredictsrelapseoccurrenceinchildren with acute lymphoblastic leukaemia. 英国血液学杂志2018;180（5）：680-93。[23] 赵晓生，刘永荣，朱宏华，徐立平，刘冬红，刘开英，等.流式细胞术监测急性淋巴细胞白血病患者MRD：一种预测异基因造血干细胞移植后复发的有效方法。AnnHematol 2012;91（2）：183-92.[24] 莫晓东，张晓红，徐立平，王永，严春春，陈红，等.干扰素-α对人肝癌细胞的治疗作用急性白血病患者异基因造血干细胞移植后微小残留病的治疗：一项登记研究的结果Biol Blood Marrow Transplant 2017;23（8）：1303-10.[25] 马新，吴德平，孙安，邱海艳，付志忠，吴晓娟，等.供者淋巴细胞输注对异基因造血干细胞移植后复发/难治性急性淋巴细胞白血病患者微量残留病监测的价值。美国血液学杂志2010;85（2）：141-2。[26] Reis M ， Ogonek J， Qesari M ， Borges NM ， Nicholson L ， Preußner L ， et al.Recentdevelopments in cellular immunotherapy for HSCT-associated complications.免疫学前沿2016;7：500。[27] Ghosh A，Smith M，James SE，Davila ML，Velardi E，Argyropoulos KV，等.供体CD19 CAR T细胞发挥有效的移植物抗淋巴瘤活性，同时降低移植物抗宿主活性。Nat Med2017;23（2）：242-9。[28] 杨毅，秦宏，钱CD，Kochenderfer JN，Fry TJ. 小鼠同种异体CD19 CAR T细胞具有有效的抗白血病活性，但具有介导致死性GVHD的潜力。血液2016;127（10）：1361-70。
