基于结构的新双氯芬酸设计：理化、光谱、分子对接、动力学模拟和ADMET研究

医学信息学解锁25（2021）100677基于结构的新双氯芬酸设计：理化、光谱、分子对接、动力学模拟和ADMET研究MonirUzzaman a，*，马里兰州 Kamrul Hasan b，Shafi Mahmud c，Kaniz Fatema d，Mohammed Mahbubul Matinaa吉大港大学理学院化学系，吉大港，4331，孟加拉国b达卡大学理论与计算化学系，达卡，1000，孟加拉国c孟加拉国拉杰沙希大学遗传工程和生物技术系dComilla大学药学系，Comilla，3506，BangladeshA R T I C L EI N FO保留字：双氯计算机辅助药物设计分子对接动力学模拟生物学和药物相似性评价ADMETA B S T R A C T双氯芬酸是一种非甾体抗炎药，常用于镇痛、解热和抗炎治疗。它有效地用于急性和慢性疼痛。它通过阻断环氧合酶（COX）抑制前列腺素的合成。然而，它也显示出一些严重的副作用，如对人体和其他生物的肾脏、胃肠道和心血管损伤。如果长期服用高剂量，它也会引起胃肠道副作用，如出血和穿孔。肝脏毒性也是与口服双氯芬酸相关的另一个问题。为了提高其安全性，已经尝试设计一些新的潜在药物，以减少副作用，具有更好的药用作用。在其核心结构的不同位置插入新的官能团如 CH3， OCH3，F， CF3， OCF3，Cl， OH，COOH， NH2，CH2NH2， CONH2， NHCOCH3，化学，物理和光谱计算已经进行了几何优化，以表征新设计的结构。对人前列腺素合成酶蛋白（PDB ID：5 F19）进行了分子对接和动力学模拟，预测了蛋白-药物复合物的结合亲和力、键合作用和稳定性。研究ADMET预测以寻找其药代动力学特性，如吸收、代谢和毒性。物理化学和光谱数据支持新的结构构象。分子对接和动力学研究揭示了药物作用的改善，药代动力学预测表明其副作用较母体药物降低且无致癌性，从而导致开发具有改善的临床安全性的新药。1. 介绍双氯芬酸（DCF）是全世界最常用的非甾体抗炎药（NSAID）之一[1]。1973年首次引入，目的是为患者提供便利、耐受性和改善疗效[2]。首先，双氯芬酸钠的开发具有双氯芬酸的安全性特征，然后双氯芬酸钾也被开发具有快速吸收和快速缓解疼痛的特征。它可作为快速释放片剂、软凝胶胶囊和粉末形式[3]。它通过抑制COX-1和COX-2酶发挥作用[4]。它对COX-2同工酶有一定的选择性作用，但对COX-1仍有抑制作用。NSAID与COX-1的结合抑制前列腺增生，腺素E-2，由炎症过程产生[5]。Cox-2引起炎症引起的前列腺素产生增加，炎症细胞中的有丝分裂原、内皮素和细胞因子促进前列腺素产生[6]。（图 ①的人）。在过去30年中，DCF用于慢性至中度疼痛、关节疾病和炎症缓解治疗[7]。它具有解热，镇痛和抗炎特性[8]，也用于骨关节炎，类风湿性关节炎，术后疼痛和关节外风湿病[9]。疼痛是对中枢神经系统的一种心理反应，普遍存在，并且可能因人而异。这是一个常见的问题，为医疗保健访问。与其他NSAID一样，它也与一些剂量依赖性副作用有关，如对人体的肾脏、胃肠道和心血管损伤[10，11]。胃肠道相关问题，如：出血、溃疡、穿孔* 通讯作者。电子邮件地址：monircu92@gmail.com（M.Uzzaman）。https://doi.org/10.1016/j.imu.2021.100677接收日期：2021年5月23日;接收日期：2021年7月19日;接受日期：2021年7月19日2021年7月24日在线提供2352-9148/©2021的 自行发表通过Elsevier 公司这是一个开放接入文章下的CCBY-NC-ND许可证（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）中找到。可在ScienceDirect上获得目录列表医学信息学期刊主页：www.elsevier.com/locate/imuM. Uzzaman等人医学信息学解锁25（2021）1006772222=Fig. 1. 研究方法流程图。如果长期使用高剂量，可能会发生肠病[12]。还报告了心血管相关风险，如卒中、血栓形成事件和心肌梗死[3]。此外，患者还可出现肾功能不全、血小板抑制和肝损伤等。它还对其他生物造成不良健康影响，这在几项研究中有报道[13在印度、孟加拉国、巴基斯坦和尼泊尔，由于食用了DCF处理的死亡动物，秃鹫数量显著减少[15，16]。2006年，印度成为世界上第一个禁止生产和使用动物用DCF的国家[17]。2008年尼泊尔和巴基斯坦以及2010年孟加拉国也禁止将其用于兽医用途[18]。然而，西班牙和意大利商业生产用于兽医目的的DCF并出口到其他欧盟国家。由于这种情况，不同的著名组织，如秃鹫保护基金会，欧洲鸟类保护协会，皇家鸟类保护协会等，正在开展运动，禁止在印度使用双氯芬酸[19]。因此，迫切需要双氯芬酸的替代品，以减少具有适当药用作用的副作用。本研究的目的是找出这种并发症的替代品与特定的药物作用。更多的研究已经完成，尚未找到替代品，但目前的研究是完全不同的，从别人，并发现了一些积极的基组用于气相中的优化。此外，计算振动频率以确保稳定点对应于势能面上的最小值。前沿分子轨道特征：在相同的理论水平上计算了最高占据分子轨道（Highest Occupied Molecular Orbital，HOMO）和最低占据分子轨道（Lowest Occupied Molecular Orbital，LUMO）。随后，考虑到DFT的Parr和Pearson解释以及Koopmans定理，通过使用以下等式[26]计算HOMO-LUMO间隙、硬度（η）、柔软度（S）、化学势（μ）、电负性（χ）和亲电性（ω间隙（ΔE）=[ε LUMO-ε HOMO];η=[εLUMO-εHOMO];12ημ=[εLUMO+εHOMO];χ=-[εLUMO+εHOMO];应答结构修饰是寻找任何药物的更好替代品的一种方法这是找到更好的化合物的最简单的方法，该化合物对靶点具有选择性作用，并且对人类和环境的副作用较小[20，21]。这种化学结构的改变显著改变了化合物的理化、光谱、生物学和药代动力学性质，这将有助于选择一些替代物进行进一步的研究。因此，我们在核心结构的R1，R2和R3在63个被测试的衍生物中，相对改进的衍生物（总共36个）在这里被提及。整个衍生物具有更好的化学、生物和药用性质，这有助于设计新的潜在候选药物，具有更好的药效和降低的副作用。2. 计算方法学2.1. 几何优化计算工具在药物发现和开发中越来越受欢迎，以预测新化学品的未知特性。几何、几何、分子轨道、光谱和其他生物特征可以很容易地预测，而不需要进行任何昂贵的实验。双氯芬酸（DCF）的初始几何结构取自名为PubChem（PubChem CID：3033）的在线化学结构数据库[22]。利用Gaussian 09 W修订版D.01进行进一步的结构修改和几何优化[23]。密度泛函理论（DFT），以及B3 LYP [24]和6- 31G（d，p）[25]ωμ22η2.2. 蛋白质制备、分子对接、分析和可视化从在线数据库蛋白质数据库（PDB）中以PDB格式收集人环氧合酶-2（PDB ID：5 F19）[27]的3D晶体结构[28]。使用PyMOL（版本1.7.4）软件包[29]从蛋白质链中删除杂原子和水分子，随后使用Swiss-PdbViewer（版本4.1.0）软件[30]通过保持共轭梯度技术以去除蛋白质原子的不良接触来插入能量最小化最后，使用PyRx（0.8版）软件包[31]，将蛋白质视为大分子，药物视为配体，对优化的结构进行针对人前列腺素合酶蛋白（5F19）的分子对接。考虑中心网格框X尺寸分别沿x、y和z方向为65.2803、76.6322和56.3368 nm，进行灵活对接，其中整个蛋白质被网格框X覆盖。此外，还使用了Antrys Discovery Studio（版本4.1）[32]进行非键合相互作用计算，并分析和可视化对接结果。2.3. 动力学模拟采用AMBER14力场在YASARA dynamics软件包中进行分子动力学模拟[33，34]。对接的复合物最初被清洁、优化并S=M. Uzzaman等人表3医学信息学解锁25（2021）1006773-DCF及其新设计的类似物的化学结构、焓、自由能（Hartree）和偶极矩（Debye）。名称R1 R2 R3 MF MW焓自由能偶极矩DCF H H H C14 H11 Cl2 NO2296.149-1665.505-1665.569 0.445D1 CH3 H H C15 H13 Cl2 NO2310.175-1704.796-1704.866 0.266D2 H CH3 H C15 H13 Cl2 NO2310.175-1704.796-1704.866 0.407D3 H H CH3 C15 H13 Cl2 NO2310.175-1704.796-1704.865 0.695D4 OCH3 H H C15 H13 Cl2 NO3326.175-1779.993-1780.064 1.260D5 H OCH3 H C15 H13 Cl2 NO3326.175-1779.995-1780.066 0.901D6 H H OCH3 C15 H13 Cl2 NO3326.175-1779.993-1780.064 1.076D7 F H H C14 H10 Cl2 FNO2314.139-1764.741-1764.808 1.829D8 H F H C14 H10 Cl2 FNO2314.139-1764.744-1764.811 1.674D9 H H F C14 H10 Cl2 FNO2314.139-1764.742-1764.809 1.415D10 CF3 H H C15 H10 Cl2 F3 NO2364.147-2002.531-2002.606 3.682D11 H CF3 H C15 H10 Cl2 F3 NO2364.147-2002.532-2002.607 3.035D12 H H CF3 C15 H10 Cl2 F3 NO2364.147-2002.533-2002.607 3.144D13 OCF3 H H H C15 H10 Cl2 F3 NO3 380.146-2077.743-2077.820 3.064D14 H OCF3 H C15 H10 Cl2 F3 NO3380.146-2077.745-2077.823 2.487D15 H H OCF3 C15 H10 Cl2 F3 NO3380.146-2077.745-2077.822 2.698D16 Cl H H C14 H10 Cl3 NO2330.594-2125.105-2125.173 2.568D17 H Cl H C14 H10 Cl3 NO2330.594-2125.108-2125.176 2.300D18 H H Cl C14 H10 Cl3 NO2330.594-2125.107-2125.175 2.167D19 OH H H C14 H11 Cl2 NO3312.148-1740.718-1740.785 1.145D20 H OH H C14 H11 Cl2 NO3312.148-1740.720-1740.787 1.587D21 H H OH C14 H11 Cl2 NO3312.148-1740.718-1740.785 0.867D22 COOH H H C15 H11 Cl2 NO4340.158-1854.064-1854.136 2.893D23 H COOH H C15 H11 Cl2 NO4340.158-1854.064-1854.136 2.231D24 H H COOH C15 H11 Cl2 NO4340.158-1854.066-1854.137 2.390D25 NH2 H H C14 H12 Cl2 N2 O2311.163-1720.844-1720.912 2.117D26 H NH2 H C14 H12 Cl2 N2 O2311.163-1720.846-1720.913 1.615D27 H H NH2 C14 H12 Cl2 N2 O2311.163-1720.843-1720.911 2.172D28 CH2 NH2 H H C15 H14 Cl2 N2 O2 325.190-1760.122-1760.193 1.407D29 H CH2 NH2 H C15 H14 Cl2 N2 O2 325.190-1760.122-1760.193 1.562D30 H H CH2 NH2 C15 H14 Cl2 N2 O2 325.190-1760.122-1760.193 1.788D31 CONH2 H H C15 H12 Cl2 N2 O3339.173-1834.182-1834.254 3.939D32 H CONH2 H C15 H12 Cl2 N2 O3339.173-1834.182-1834.254 3.601D33 H H CONH2 C15 H12 Cl2 N2 O3339.173-1834.182-1834.254 3.939D34 NHCOCH3 H H C16 H14 Cl2 N2 O3353.200-1873.467-1873.544 3.096D35 H NHCOCH3 H C16 H14 Cl2 N2 O3353.200-1873.469-1873.543 3.419D36 H H NHCOCH3 C16 H14 Cl2 N2 O3353.200-1873.462-1873.539 3.656氢键取向。采用TIP3P模型在周期性边界条件的立方模拟单元中求解。模拟细胞的生理条件设定为pH 7.4、310 K和0.9%NaCl [35]。系统的能量最小化通过最陡梯度方法（5000次循环）通过模拟退火方法进行。系统的模拟时间步长设置为2.0 fs。通过将截止半径设置为8.0 μ m，根据粒子网格埃瓦尔德（PME）算法计算长程静电相互作用。在100 ps间隔后保存模拟轨迹[36，37]。在恒定压力和Berendsen恒温器之后，进行100 ns的模拟。利用模拟轨迹计算均方根偏差、均方根波动、回转半径、溶剂可及表面积和氢键[38]。2.4. ADMET，生物活性和药物相似性预测化学吸收、分布、代谢、排泄和毒性是药物分析的重要指标。采用Admet- SAR在线服务器对所有药物的ADMET性质进行[39 ]第39段。PASS在线服务器[40]和SwissADME网络工具分别用于预测生物学和药物相似性[41]。结构数据文件和SMILES用于所有病例的整个生成过程。3. 结果和讨论3.1. 热力学分析自由能、焓和偶极矩是描述它们的缔合和反应倾向的最重要的概念。自由能的值可以预测化学反应的自发性和产物的化学稳定性[42]。自由能值表示吸附过程的自发程度，负号反映反应的自发条件[43]。 在所研究的36个类似物中，通过将它们定位在三个不同的位置，已经研究了12个不同的官能团。双氯芬酸的自由能值为1665.569 Hartree;其中D13，D16，D31，D34有相对更高免费能源值的-2077.820、-2125.173、-1834.254和-1873.544 Hartree，由于M. Uzzaman等人医学信息学解锁25（2021）1006774表2DCF及其类似物的HOMO-LUMO的能量（eV）、间隙、硬度（η）、柔软度（S）、化学势（μ）、电负性（X）和亲电性（ω）（剩余部分见表S1）。名称εHOMOε LUMO能隙ηSμ χ ω沪ICP备15005552号-1沪公网安备31010502000114号粤ICP备15044562号-1粤ICP备15044448号-1粤ICP备05016677号电话：0510 - 8888888传真：0510 - 8888888电话：0511 - 8666666传真：0511 - 86666666电话：0512- 8888888传真：0512 - 8888888电话：0510 - 8888888传真：0510 - 8888888粤ICP备05016666号-1粤ICP备15044555号-1粤ICP备05016888号-1粤ICP备16033555号-1粤ICP备15044445号在核心结构的R1位添加OCF3、Cl、CONH2和NHCONH2官能团（表1）。偶极矩在预测任何溶剂的介电性质和化学性质方面起着重要作用[44]。它增强了药物-蛋白质复合物的极性、结合亲和力和非键合相互作用[45]。DCF的偶极矩值为0.445德拜，其中除CH3基团含有D1和D2化合物外，所有类似物的偶极矩值均高于DCF。这些类似物的高值表明它们具有更多的氢键和非键相互作用，最终提高了结合亲和力值。其中，D10-12、D31-33和D34-36化合物由于在不同位置上存在CF3、CONH2和NHCOCH3等官能团，大多表现出较高的偶极矩值。偶极矩值也随同一官能团的不同位置而变化。D31和D33在R1和R3位上含有CONH2化合物D36在R3位上具有NHCOCH3官能团，也显示出高的偶极矩值（约3.656德拜）。3.2. 分子轨道分析根据前线分子轨道理论，最高占据轨道（HOMO）和最低未占据轨道（LUMO）是描述化学稳定性的重要参数和分子的反应性[46]。化学硬度和柔软度、化学势、电负性和亲电性值取决于HOMO-LUMO间隙的值。高的HOMO-LUMO能隙与低的化学软度和高的动力学稳定性有关，因为能量上不利于一个电子从HOMO到LUMO的跃迁。低HOMO-LUMO能隙与更大的化学柔软性有关，并且由于电子容易跃迁而具有更低的动力学稳定性[47]。除了D8、D12、D14、D15、D17化合物外，所有DCF类似物的HOMO-LUMO能隙均小于DCF，这表明这些化合物具有高的化学反应性、极化率和动力学稳定性。D6化合物在R3位上具有OCH3官能团，增加了其化学反应活性. D10化合物在R1 位上具有-CF 3 功能基，其化学柔软度为0.2114eV，远高于DCF。D19也具有比DCF更高的D22-24化合物在三个不同的位置上具有COOH官能团，其中只有D22化合物在R1位上具有官能团D25-27化合物含有NH2，D31-33化合物含有CONH2，D34-36化合物在三个不同的位置上含有NHCOCH3官能团，这些化合物的化学柔软度均高于DCF（表2）。图二、一些选定化合物的分子静电势图（其余化合物见图1）。 S1）。M. Uzzaman等人医学信息学解锁25（2021）1006775图三. 一些选定化合物的FT-IR光谱。在B3 LYP/6- 31 G（d，p）理论水平上计算（剩余部分见图1）。 S2）。3.3. 分子静电势分析分子静电势（MEP）图有助于预测与亲电体和亲核体相互作用的可能反应位点[48]。富含电子的最大负区域由红色表示，并且该红色区域具有亲电攻击的可能性。最大阳性区域由深蓝色表示，由于存在较少的电子，这是亲核攻击的可能位点[49]。 双氯芬酸具有亲电电位值-0.1926和0.1602 a.u.在所有化合物中，D24、D32和D36显示最大负值，为-0.2227 a.u.，-0.2576 a. u.，和-0.2471 a.u.，（图2）。这是因为在它们的COOH、CONH2和NHCOCH3官能团中存在氧原子。不同位置的群体D13和D15化合物在R1和R3位含有OCF3官能团，且正区域位于COOH官能团中氢原子周围，其值大多为正值（+0.2576a.u+&3.4. 平衡几何分析双氯芬酸及其类似物的一些选择性键长和键角列表见表S2。几何参数是几何优化的重要内容新官能团的插入和溶剂效应可以改变核心结构的几何形状和振动频率[50]。 并无重大变动观察距离和角度。16 C-O 4的计算键距1.21710，并且大多数类似物显示出更高的键距而不是DCF。在D27中观察到最低的C-O键距（1.21608 π），并且在D24中显示出最高的C-O键距（1.21808 π）。7C-N5 键DCF中的键距为1.41553 <$N，而其他双氯芬酸类似物的键距在1.40231和1.41906 <$N之间。COOH官能团中O-H键的振动频率为0.97329-0.97339Ω。芳香&环中的C-Cl（14 C-Cl 1 15 C-Cl 2）键的振动频率为1.75144-1.75892 Ω。8 C-16 C-O 4的计算键角为124.72387D24化合物的键角最大，D22化合物的键角最大。所有化合物中7 C-5 N-9 C的键角在123. 70577- 125. 13674 nm 之间，其中D27 的键角最小，在D22化合物中发现的值。D_（13）和D_ （14）的O_（30） -C_（31）-F_（32）键角分别为112.24399和112.74186。3.5. 振动频率分析FT-IR光谱分析是研究任何化学结构的另一个重要参数，可确认分子中存在不同官能团[51]。双氯芬酸药物及其类似物的FT-IR光谱数据见表S3。 FT-IR光谱振动频率在400-4000 cm-1范围内，所有化合物（Fig. 3和S3）。羟基（OH）官能团来自羧基在3736-3740 cm-1范围内产生振动伸缩COOH基团中的C-O键在1810-1819 cm-1范围内有伸缩振动. N-H基团的振动频率在3455-3505 cm-1范围内产生伸缩振动，NHCOCH 3官能团含量较高。芳环中的C-H官能团在3211-3227处出现对称的振动伸缩cm-1，在低得多的地区规则（非芳族）C-H键显示在3050-3060 cm-1处的伸缩带。 发现了C-Cl键的对称伸缩图四、（a）受体 蛋白（5F19 ）的 抑制结 合位点 处的新 药候选 物的对 接构象 的表面和（b）卡通视图。M. Uzzaman等人医学信息学解锁25（2021）1006776表3所有化合物与受体蛋白的结合亲和力和非键合相互作用（其余见表S4）。表3（续）名称结合亲和力（千卡/摩尔）接触残留物交互类型键距（mm）DCF-7.3 GLY45 H 2.19476CYS41 H 2.9608ARG44 H 1.94277VAL46 A 3.85524CYS47 A 5.27698PRO153 A 4.82881ARG44 PA 5.06426LEU152 PA 5.1242PRO153 PA 5.11526CYS47 PA 4.95054PRO153 PA 4.10648HIS39 PA 4.85843TYR130 PA 5.35011D3-7.7 TYR385 H 2.11413TRP387 PPTSh 5.87655LEU384 A 5.23734VAL349 A 3.90109LEU352 A 3.97044LEU352 PA 5.16044VAL523 PA 5.04496VAL349 PA 4.25554ALA527 PA 4.65592PHE381 PA 5.32729TYR385 PA 4.38047D6-7.4 GLY45 H 2.57327GLY45 H 1.96966ARG44 H 2.21628GLY45 H 2.62222ARG469 H 2.75392ASP125 C 2.91469ASP125 C 3.04957ARG469 C 2.9514VAL46 A 3.91869CYS47 A 4.97747CYS47 PA 4.93562PRO153 PA 4.00166ARG44 PA 5.41208LEU152 PA 5.41598PRO153 PA 4.89792HIS39 PA 4.41056D7-7.9 GLY45 H 2.48025CYS41 H 1.86949ARG44 H 2.03575GLY45 H 2.60688VAL46 A 3.88493CYS47 A 5.00285ARG44 PA 5.28563LEU152 PA 5.24044PRO153 PA 4.96868CYS47 PA 4.96894PRO153 PA 4.01538HIS39 PA 4.41204D12-7.7 CYS47 H 2.90238SER49 H 2.03098GLY135 H 2.6017PRO156 C 2.6258PRO156 C 2.43502PRO154 X 3.2329PRO156 X 3.56818CYS47 PH 2.76006VAL46 A 4.43735CYS36 A 4.11482CYS47 A 3.9208PRO156 A 4.08742VAL46 PA 5.29911CYS47 PA 4.80506PRO153 PA 4.24994CYS36 PA 5.33957PRO156 PA 4.5565HIS39 PA 4.87043TYR130 PA 5.01418D21-7.4 GLY45 H 2.56263H=常规氢键，C=碳氢键，A=烷基，PA= π-烷基，PC= π-阳离子，Pa= π-阴离子 ，X=卤素 键，Pd= π-供体 ，PS= π-σ，PSu= π-硫， PPS= π-π堆叠 ，PPTSh= π-π T形。名称结合亲和力接触时的残留量（kcal/mol）交互类型键距（mm）Gly45H2.016ALA151H2.65201ARG44H2.18638Gly45H2.67905Val46一3.91428CYS47一5.0127CYS47PA4.91657PRO153PA4.01938ARG44PA5.45135LEU152PA5.36504PRO153PA4.83233HIS39PA4.41334D22 - 8.3 GLY45H2.11669HIS39H2.40147PRO156C2.91476Val46一3.90536CYS47一5.30325PRO153一4.76743ARG44PA5.07069LEU152PA5.10713PRO153PA5.11723CYS47PA4.91303PRO153PA4.18268HIS39PA4.91673TYR130PA5.31537D25 - 7.5 ASP125H2.89472ALA151H2.75404GLN461H1.90905Val46一3.85915PRO153一4.7301ARG44一4.33589LEU152一5.05151CYS47PA5.17762PRO153PA4.60128ARG44PA4.62032LEU152PA5.47732TYR130PA5.04002D30-8.1 CYS47H2.85304PRO154H2.07654ASN34H2.22275SER49H1.95928MET 48C2.81494CYS47pH2.75435CYS36一4.11564CYS47一3.94505Val46一4.50434Val46PA5.29291CYS47PA4.79422PRO153PA4.25651CYS36PA5.38585PRO156PA4.53998HIS39PA4.86849TYR130PA4.96384D34 - 8.3 CYS47H2.87208ASN34H2.58016Gly45H2.99002ASN34H2.26593SER49H2.05148CYS47pH2.73393Val46一4.39564CYS36一4.01565CYS47一3.87247CYS36PA5.38947PRO156PA4.56982Val46PA5.3145CYS47PA4.74925PRO153PA4.29157HIS39PA4.91759TYR130PA4.98987M. Uzzaman等人医学信息学解锁25（2021）1006777-----图五、 一些选定的化合物与受体蛋白质的氨基酸残基的非键相互作用（其余的见图1）。 S4）。在362.42- 374.92cm-1范围内，观察到非对称拉伸，拉伸范围为771.84- 775.13cm-1。在1301.52- 1306.91cm-1处出现特征振动频带，清楚地表明存在D13-15化合物中的CF33.6. 对接和相互作用分析分子对接是基于结构的新药发现的重要工具[52]。对接的目的是研究双氯芬酸（DCF）及其类似物作为前列腺素抑制剂的结合亲和力（图4）。在结合特性中，较大的负值表示配体与受体蛋白之间的结合较强。 在此（表3），DCF的结合亲和力为7.3 kcal/mol，而所有衍生物均显示出较高的结合亲和力，除了D1 （6.7 10 - 12 - 2016年01月01日星期一6.6 1999年10月，《中国日报》（6.7 kcal/mol），D27lkcal/mol）、D37（6. Okcal/mol）和D38（7.改进的氢键是最重要的促成因素，增加配体与受体蛋白的结合亲和力。文献综述表明，距离为2.3 μ m的氢键能够使结合性能提高数倍[53]。此外，非共价相互作用是基本参数配体-蛋白质复合物的因为这些相互作用负责稳定靶位点的药物，增强药物功效并改变结合亲和力[54]。所有结构中均存在卤素键、氢键和疏水作用等非共价相互作用。在D5-D 6、D9-D10、D12、D14、D16、D17、D18、D19、 D19、D22、D30和D38衍生物。 另 手，其他几乎在所有衍生物中都发现了常规氢键（2.3 π）。而且，卤键与氢键相似它在化学和生物系统中都起着重要作用[55]。在D8、D10-D12衍生物中发现了一些重要的卤键，这些卤键分别与Met 522、Gly 135、Ala527、Pro 154和Pro 156残基相连。此外，π-体系在配体-蛋白质识别等生物学现象中也是必不可少的.在生物系统中，π键提供了结合能的有效部分[56，57]。在我们的研究中，所有的化合物都显示了与一些重要氨基酸残基的π-烷基相互作用。另一个重要的π-π-堆积相互作用被发现与His386（在D37）和His 351（在D38）。这里，在一些衍生物中观察到Pi-阴离子、Pi-阳离子和Pi-硫相互作用。此外，在大多数药物中也观察到了几种Pi-Pi-T形相互作用（见图1）。 5）。3.7. 动力学仿真研究从模 拟轨迹 评估 来自C-alpha 原子 的对接 复合 物的均 方根偏 差（RMSD）以了解复合物的刚性和稳定性。D11、D24、D30和D34复合物的RMSD初始升高较高（图6a），这表明模拟开始时的灵活性。然而，在20 ns之后，所有四种复合物都具有稳定的轮廓，并且直到模拟的最后阶段都表现出稳定状态。然而，D11复合物具有比其他三种复合物相对更高的RMSD，这限定了这些复合物的相对高的柔性。 此外，所有复合物的RMSD均低于2.5 μ m，这定义了模拟复合物的整体刚度。模拟系统的溶剂可溶解表面积（SASA）用于解释蛋白质复合物的表面积的变化，其中SASA指示蛋白质体积的膨胀，并且较低的SASA与蛋白质的截短性质相关。图6b表明，D11、D24、D30、D34复合物从一开始就具有稳定的SASA曲线，但D24复合物在40 ns后的SASA曲线高于其他三种复合物。D24复合物的较高SASA可能是由于复合物的折叠和/或去折叠性质而导致复合物的表面积扩大的原因。此外，所模拟的复合物的回转半径（Rg）分布与所述复合物的柔性和移动性质相关。M. Uzzaman等人医学信息学解锁25（2021）1006778见图6。5 F19与D11、D24、D30和D34配体复合物的100 ns MD模拟结果（a）来自C-α原子的对接复合物的RMSD值。分别用SASA、Rg、氢键形成数和RMSF分析受体蛋白的结构变化配合物较高的Rg表示络合物的不稳定性质，而较低的Rg定义了络合物的凝聚性质 图 6c表明所有四种复合物都具有稳定的Rg，并且观察到较低程度的偏差，这表明复合物的刚性水平。最后，模拟系统的氢键定义了复合物的稳定性质，其中图6d表明所有复合物在氢键中具有稳定性质。复合物的均方根波动（RMSF）定义了氨基酸残基之间的柔性水平。图6e表明，除了Phe 52、Arg 216、Phe371残基外，四种复合物的最大残基具有低于2.5 mM的RMSF。最大残基具有较低的RMSF谱，这与对接复合物的较低柔性相关。3.8. ADMET分析ADMET代表吸收、分布、代谢、消除和毒性[58]。如今，它是药物研究和开发（R D）中的ADMET分析是在药物设计的初始阶段制定，这有助于消除不良化合物的PK特性[61]。在我们的研究中，所有化合物均显示出血脑屏障（BBB）标准和人体肠道吸收值的阳性结果。对于口服给药的药物，肠道吸收取决于三种机制：被动扩散、载体介导的转运和囊泡转运[62]。如表4所示，大多数药物通过了人肠CACO-2细胞单层试验（体外模型）。除了所有EFFLUX蛋白外，转运蛋白和II相结合酶也在CACO-2细胞中表达[63]。P-糖蛋白是一种外排转运蛋白，负责将药物泵回肠腔[64]。P-糖蛋白转运蛋白改变了X-enobiotics的吸收，并促进其在胆汁和尿液中的排泄[65]。根据其功能，P-糖蛋白底物可能作为诱导剂或抑制剂。如果P-糖蛋白被诱导，药物的生物利用度将降低，反之亦然[66]。这里所有的类似物都是p-糖蛋白非抑制剂。在文献中，据报道P-糖蛋白抑制可干扰药物的渗透性、吸收、代谢和保留[67]。所有降解产物均为非致癌物质，M. Uzzaman等人医学信息学解锁25（2021）1006779表4一些选择性DCF化合物的药代动力学参数（其余见表S5）。吸收分布代谢名称HIA HOB C2 P BBB P-GpI P-GpS CYP 4502C9致xicityhERG致癌物AOT大鼠LD50（mol/kg）肝毒性DCF+（0.955）+0.900+ 0.837+（0.954）NI（0.955）-0.948 I（0.679）WI（0.951）NC（0.671）II 3.645+ 0.850D1+（0.974）+0.943+ 0.847+（0.946）NI（0.958）-0.943 I（0.723）WI（0.944）NC（0.652）II 3.705+ 0.825D4+（0.956）+0.800+ 0.826+（0.711）NI（0.868）-0.898 I（0.694）WI（0.918）NC（0.850）III 2.957+ 0.850D7+（0.978）+0.900+ 0.817+（0.970）NI（0.960）-0.922 I（0.726）WI（0.955）NC（0.640）II 3.669+ 0.875D10+（0.984）+0.871+ 0.715+（0.973）NI（0.921）-0.899 I（0.686）WI（0.954）NC（0.670）II 3.572+ 0.675D13+（0.986）+0.786+ 0.620+（0.894）NI（0.815）-0.923 I（0.635）WI（0.933）NC（0.796）III 3.096+ 0.650D16+（0.955）+0.914+ 0.791+（0.954）NI（0.958）-0.954 I（0.679）WI（0.951）NC（0.671）II 3.645+ 0.825D19+（0.971）+0.686+ 0.673+（0.759）NI（0.953）-0.933 I（0.522）WI（0.927）NC（0.812）II 2.982+ 0.825D22+（0.774）+0.943-0.534+（0.909）NI（0.961）-0.930 NI（0.606）WI（0.963）NC（0.742）II 3.158+ 0.925D25+（0.919）+0.857+ 0.773+（0.947）NI（0.977）-0.895 NI（0.509）WI（0.980）NC（0.608）II 3.189+ 0.8