中医药治疗COVID-19的潜力：草药对抗SARS-CoV-2的研究回顾

工程19（2022）139研究冠状病毒疾病2019-回顾中医药治疗COVID-19的潜力：哪些草药可以帮助赢得与SARS-CoV-2的战斗？Lin Lia，b，c，#，Yuzheng Wua，c，d，#，Jiabao Wanga，b，c，Huimin Yana，b，c，Jia Lua，b，c，Yu Wanga，e，BoliZhanga，b，c，Junhua Zhanga，c，f，Jian Yanga，b，c，Xiaoying Wanga，g，Min Zhanga，b，c，Yue Lia，b，c，Xiaoying Wang a，b，c，Lin Miaoa，b，c，Xiaoying Wang a，b， cHan Zhanga，b，c，张汉天津中医药大学中药基础研究国家重点实验室，天津301617b天津中医药大学中药方剂药理学教育部重点实验室，天津301617c天津中医药大学中医药研究所，天津301617d天津中医药大学方剂药理学省部共建实验室天津中医药大学中西医结合学院，天津301617f天津中医药大学循证医学中心，天津301617g天津中医药大学中医学院，天津301617阿提奇莱因福奥文章历史记录：收到2021年2021年6月28日修订2021年8月3日接受2021年10月28日网上发售保留字：中药SARS-CoV-2COVID-19防病毒抗炎免疫调节A B S T R A C T中医药已在全球范围内成功应用于治疗由严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）引起的2019冠状病毒病（COVID-19）。然而，这种成功背后的药理学机制仍不清楚。本文从中医药理论出发，结合药理学实验，对中医药治疗COVID-19的信号通路、作用靶点、有效成分及组方进行了综述，旨在探讨中医药治疗COVID-19的抗病毒、免疫调节、肺损伤及肺纤维化的作用机制。通过对接分析或基于现有数据的网络药理学使用虚拟预测来这些报告的结果表明，COVID-19的发病机制涉及复杂的调控机制。因此，应该对中药中使用的天然草药进行更多的药理学研究，以确定中药与COVID-19之间的关联，并解释中药对COVID-19的治疗效果。©2021 THE COUNTORS.Elsevier LTD代表中国工程院出版，高等教育出版社有限公司。这是一篇CC BY-NC-ND许可下的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）中找到。1. 介绍截至2021年4月25日，超过1.47亿人被诊断患有病毒性疾病[1]，对健康、经济发展和社会稳定产生了负面影响[2]。然而，针对2019冠状病毒病（COVID-19）的有效临床药物仍然缺乏。传统中医药在治疗病毒性感染性肺炎方面取得了成功。它还表现出对传染病的治疗效果，如严重急性呼吸道综合征（SARS）和COVID-19。2020年2月7日，国家*通讯作者。电子邮件地址：liyue2018@tjutcm.edu.cn（Y. Li），mmmLin@tjutcm.edu.cn（L.Miao），zhanghan0023@126.com（H. 张）。中华人民共和国卫生健康委员会然而，中药抗SARS冠状病毒2（anti-SARS-CoV-2）的作用尚需药理学证据来阐明在此，我们简要讨论了COVID-19在临床上的潜在治疗靶点，以及中医理论在COVID-19治疗中的应用。这些信息提供了背后#这些作者对这项工作做出了同样的yhttp://yzs.satcm.gov.cn/zhengcewenjian/。https://doi.org/10.1016/j.eng.2021.08.0202095-8099/©2021 THE COMEORS.由爱思唯尔有限公司代表中国工程院和高等教育出版社有限公司出版这是一篇基于CC BY-NC-ND许可证的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。可从ScienceDirect获取目录列表工程杂志首页：www.elsevier.com/locate/engL. Li，Y. Wu，J. Wang等人工程19（2022）139140为阐明用于治疗COVID-19的草药的药理学机制而进行的设计和实验测定我们筛选现有的研究，并解释中医药在对抗病毒感染、免疫调节、抗炎以及抑制肺损伤和纤维化方面的机制，旨在提供对中医药抗COVID-19机制的整体理解。2. COVID-19的发病机制2.1. SARS-CoV-2的复制和感染SARS-CoV-2是一种有包膜的单链RNA病毒，属于冠状病毒家族[9]。它由四种主要结构蛋白组成：膜蛋白（M蛋白）、刺突蛋白（S蛋白）、包膜蛋白（E蛋白）和核衣壳蛋白（N蛋白）[10]。M蛋白在决定病毒包膜的形状方面起着关键作用S蛋白是病毒附着于宿主细胞的关键介质，使其对于病毒进入宿主细胞至关重要[11]。E蛋白是参与病毒包膜形成以及病毒出芽和组装的重要M蛋白[12]。N蛋白与病毒RNA基因组结合与E蛋白类似，N蛋白也参与病毒的出芽和组装[11]。 除了这些结构蛋白外，非结构蛋白RNA依赖性RNA聚合酶（RdRP）和3-糜蛋白酶样半胱氨酸蛋白酶（3CLpro）在SARS-CoV-2的生命周期中起着重要作用。RdRP是病毒复制和转录复合物的核心组分[13]，而3CLpro负责病毒多蛋白的翻译后修饰。因此，RdRP和3CLpro对于病毒复制和感染都是必不可少的[14]。在人体内，血管紧张素转换酶2（ACE 2）负责调节血压。ACE 2在鼻粘膜、支气管、肺、心脏、食管、肾、胃、膀胱和回肠中广泛表达，所有这些器官都对SARS-CoV-2易感[15]。此外，ACE 2已被鉴定为SARS-CoV-2在人细胞膜上的受体。ACE 2通过与S蛋白相互作用介导SARS-CoV-2进入宿主细胞因此，ACE2在病毒感染中起关键作用[16]。2.2. SARS-CoV-2入侵SARS-CoV-2主要通过呼吸道点滴或直接接触传播。初步推测病毒复制发生在上呼吸道的粘膜上皮中，而进一步增殖发生在下呼吸道[17]。感染SARS-CoV-2的成人最初的临床表现是发热、咳嗽、呼吸急促和疲劳。COVID-19的病理生理学涉及肺泡损伤、大量巨噬细胞和淋巴细胞浸润（表现为间质性肺炎）和肺纤维化，这些都是随着疾病进展而出现的[18]。在严重病例中，患者表现出极其复杂的症状，包括急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、急性肝脏和心脏损伤、肾衰竭、继发性感染和脓毒性休克，这意味着多器官受累[19]。作为对SARS-CoV-2感染的应答，巨噬细胞和树突状细胞触发包括淋巴细胞增多和细胞因子释放的初始免疫应答。然而，炎症反应导致淋巴细胞的破坏，杀死SARS-CoV-2[20]，然后导致淋巴细胞减少。此外，细胞因子的产生迅速失调，最终导致细胞因子风暴[21]。炎症引起的损伤导致上皮屏障的破坏，肺部，这导致进一步的肺部炎症。这种损害然后可以扩散到其他器官，包括肾脏，心脏，血管和大脑[22]（图23）。①的人。2.3. SARS-CoV-2与其他病毒的病理生物学比较作为冠状病毒家族的一员，SARS-CoV-2与SARS-CoV和中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）分别具有约80.0%和50.0%的遗传相似性[23]。SARS-CoV-2也与上述两种病毒具有相似的流行病学和生物学特征这些冠状病毒引起严重的呼吸道感染，伴随细胞因子风暴，可导致病毒性肺炎和ARDS[24]。然而，这三种病毒之间存在差异，特别是在它们对宿主受体的不同亲和力和它们的致病性方面。冠状病毒进入宿主细胞涉及其S蛋白与宿主受体的结合，随后是S蛋白的蛋白水解裂解以暴露S2融合结构域和随后的膜融合[25，26]。二肽基肽酶4是MERS-CoV的受体，是一种多功能细胞表面蛋白，不仅在肾脏、小肠、肝脏、前列腺上皮细胞和活化的白细胞中广泛表达，而且在人类上呼吸道上皮中也广泛表达[27，28]。ACE 2作为SARS-CoV的受体，在呼吸道的肺泡上皮细胞、气管、支气管、支气管浆液腺、肺泡单核细胞和巨噬细胞中广泛表达[29]。与SARS-CoV类似，SARS-CoV-2具有ACE 2作为其受体，其促进病毒进入宿主细胞。然而 ， SARS-CoV-2 与 宿 主 细 胞 ACE 2 的 结 合 亲 和 力 高 于 SARS-CoV[30]，这可以解释SARS-CoV-2的传播率高于SARS-CoV。此外，针对SARS-CoV受体结合结构域（RBD）产生的单克隆抗体（mAb）不能有效地与SARS-CoV-2的S蛋白RBD结合[30]，这表明针对SARS-CoV产生的mAb与SARS-CoV-2具有病毒受体的组织表达存在差异SARS-CoV-2和SARS-CoV的蛋白酶和激活因子，这可能有助于其独特的病理生理学。除了呼吸道症状外，MERS-CoV感染的患者可能会出现肌肉酸痛和胃肠道症状。主要临床并发症包括肾功能衰竭和严重呼吸窘迫综合征伴休克[31]。在肺部病理改变方面，SARS-CoV-2的肺纤维化和实变不如SARS-CoV严重，但SARS-CoV-2的渗出反应比SARS-CoV明显得多[32]。特别是SARS-CoV-2主要损害小气道和肺泡，导致大量粘稠粘液和痰栓堵塞气道，从而导致继发感染、ARDS和呼吸衰竭[9，33]。3. 中医药治疗COVID-19据历史记载，中国在过去3000年中经历了500多次瘟疫[34]。因此，中国人民在预防和治疗引起流行病的疾病方面有着丰富的经验。在此基础上，形成了中医治疗瘟疫的理论。根据这一理论，SARS-CoV-2属于“鼠疫”的范畴大多数COVID- 19患者在发病时表现为低热、咳嗽、乏力、乏力和舌厚腻[19]。湿邪致病的特点影响肺和胃肠道的功能[35]。此外，SARS-CoV-2具有产生湿毒素的典型特征，这些毒素通常导致疾病持续时间延长，L. Li，Y. Wu，J. Wang等人工程19（2022）139141图1.一、COVID-19的发病机制进入人体后，SARS-CoV-2通过与ACE 2结合侵入细胞，并开始在宿主细胞的细胞质中复制病毒通过巨噬细胞和树突状细胞呈递给B细胞和T细胞，同时宿主免疫系统被激活。B和T细胞分化为效应免疫细胞，诱导促炎细胞因子和趋化因子的产生。然而，免疫系统的持续激活和细胞因子的积累会导致不受控制的细胞因子风暴，导致肺部和其他器官受到SARS-CoV-2感染的严重伤害。MODS：多器官功能障碍综合征; TMPRSS 2：跨膜蛋白酶丝氨酸2; Th：T辅助细胞; CTL：细胞毒性T淋巴细胞; DC：树突状细胞; NK：自然杀伤细胞; Tn：初始T细胞; MU：巨噬细胞; sgRNA：单向导RNA。多器官功能损害。这种毒素是难治的治疗，由于粘性的特点湿，这可能会阻碍气循环。此外，随着疾病的进展，SARS-CoV-2的证候要素转化为不同的亚型，包括燥、热、寒或虚证。根据COVID-19患者的致病环境和临床表现的变化，COVID-19作为典型的因此，基于中医理论，COVID-19患者的治疗应包括能够缓解湿毒致病的草药处方一般来说，这样的治疗策略包括在临床观察期间解决发汗以缓解热量，在治疗的早期阶段刺激通气，清除痰，在治疗的后期阶段打开阻塞的这些过程逆转了严重病例中病毒的病理作用，补充了气循环，并促进了恢复期阴的发展。然而，这些过程背后的机制仍不清楚。4. 中医药治疗COVID-19的科学基础由于截至撰写本综述之日仍没有有效的治疗COVID- 19的药物，因此寻找潜在的可以应用于人类细胞的抗冠状病毒剂是最好的[37]。考虑到COVID-19的病理生理学，治疗策略应包括对抗病毒感染、免疫调节、抑制炎症以及预防肺纤维化和损伤。为探讨中医药治疗COVID-19的多成分、多靶点机制，广泛应用网络药理学方法预测和探索各种中药的主要成分和有效靶点，并分析中药靶点与COVID-19的相关性[38通常，草药的化合物传统中药百科全书（ETCM）和传统中药系统药理学数据库和分析平台（TCMSP））。抗COVID-19中药的化合物靶标和疾病靶标从数据库获得（例如，基因卡和在线孟德尔遗传在人（OMIM）数据库）通过采用关键字“新冠状病毒”。接下来，将抗COVID-19中药的复合靶标的基因与COVID-19靶标的基因重叠，并建立靶标网络模型和主要模块。利用京都基因与基因组百科全书（KEGG）、基因本体论（GO）和在大多数报告中，研究结果显示多草药，多成分，多靶点模式，涉及L. Li，Y. Wu，J. Wang等人工程19（2022）139142干扰病毒感染、能量代谢、免疫和炎症、寄生虫和细菌感染。然而，需要更多的实验来证实网络药理学预测。在此，根据COVID-19治疗的三个主要过程-即对抗病毒感染、免疫调节和抗炎以及抑制肺损伤和纤维化-通过筛选和鉴定有效的中药配方、草药及其活性化合物，总结了中医药在COVID-19治疗中使用的科学基础。4.1. 对抗病毒感染ACE 2与SARS-CoV-2的S蛋白、RdRP和3CLpro的相互作用是三个主要靶标[45]。 粘合剂堵塞因此，细胞表面受体与SARS-CoV-2或RdRP和3CLpro的酶活性抑制是TCM候选物的潜在机制（图1B）。2）的情况。4.1.1. 化合物分子对接分析的结果表明，具有相对低的结合能和抑制常数的几种化合物可以与靶受体结合，因此可以对SARS-CoV-2具有潜在的抑制作用[2，46]。Tahir ul Qingdao等人[14]分析了构建的3CLpro的序列，其三维（3D）同源性模型，并对含有32 297个潜在抗病毒植物化学物质和中药化合物的药用植物库进行筛选。结果表明，前9位的化合物5，7，30，40-四羟基-20-（3，3-二甲基烯丙基）异黄酮、杨梅苷、迷迭香酸甲酯、3，5，7，30，40，50-六羟基黄烷酮-3-O-b-D-葡萄糖苷、（2S）-圣草酚-7-O-（6，00-O-没食子酰基）-b-D-葡萄糖苷、白盖草苷B、杨梅锡-3-O-b-D-葡萄糖苷、甘草酚和苋菜红苷可能是潜在的抗肿瘤药物。这些先导分子可以开发成对抗SARS-CoV-2的药物[14]。预计化合物穿心莲内酯、姜黄素和表没食子儿茶素-3-没食子酸酯是SARS-CoV-2的主要蛋白酶（Mpro）/3CLpro水平的潜在抑制剂计算机模拟研究应包括分子对接、靶点分析、毒性预测以及中药吸收、分布、代谢和排泄的预测[47-金银花中的主要类黄酮木犀草素也被预测与SARS-CoV-2的主要蛋白酶结合，从而阻止病毒进入宿主细胞[50]。三种天然成分，即藏红花素、洋地黄皂苷元和b-桉叶醇，已被预测为SARS-CoV-2 S蛋白结合的抑制剂。这一结论是基于分子对接实验的能量分析[51]。此外，预测洋地黄毒苷与SARS-CoV-2的S蛋白结合，以抑制病毒与人类细胞之间的相互作用[52]。黄曲霉素是广泛用于治疗咳嗽、腹泻、发热和炎症的中药。最近的一项研究报道，黄曲霉素可以通过抑制真核起始因子4A（eIF 4A）和白蛋白-1/2（PHB 1/2）的水平来抑制SARS-CoV-2感染，这两种蛋白是SARS-CoV-2感染人体的关键蛋白[53]。基于对SARS-CoV-2的反应与其他冠状病毒相似，几种中药活性化合物表现出抗病毒活性，可能是COVID-19的治疗选择[20]。姜黄素是一种具有抗病毒作用的天然化合物。它通过靶向病毒复制周期中的关键步骤[48]，包括改变病毒表面蛋白的结构、通过与细胞受体结合竞争性抑制病毒以及抑制ACE2受体的表达，从而阻断病毒进入细胞[54，55]。此外，SARS-CoV-2的S蛋白水平[55]和图二、中药的抗病毒作用中药通过多种机制抑制SARS-CoV-2的感染，包括通过与ACE 2和S蛋白直接结合来抑制ACE 2和S蛋白的活性，下调S蛋白受体（例如，ACE 2和血管紧张素II受体2型（AGTR 2）），并通过抑制RdRP和3CLpro的表达来抑制病毒复制绿色方框中列出了与每种机制有关的代表性传统中医药。Mpro：主要蛋白酶。L. Li，Y. Wu，J. Wang等人工程19（2022）139143··--·对感染的培养细胞中冠状病毒猪流行性腹泻病毒（PEDV）的空斑数量进行定量[54]。这些定量分析的结果表明，姜黄素抑制病毒复制。此外，柴胡皂苷（A、B2、C和D）的抗冠状病毒活性已得到证实。特别是，柴胡皂苷在浓度为0.25-此外，计算机分析的结果显示，柴胡皂苷有效地与关键的炎症相关靶标结合，包括白细胞介素-6受体（IL-6 R）、Janus激酶-3（JAK 3）和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）-氧化酶5（NOX 5）[57]。此外，大黄素（一种来源于大黄和蓼属的蒽醌化合物）可显著阻断S蛋白和ACE2受体的相互作用，并以剂量依赖性方式降低Vero E6细胞中S蛋白假型逆转录病毒的致病性[58]。4.1.2. 草药许多草药已显示出对病毒性疾病的治疗潜力例如，柑橘的果皮提取 物 显 著 降 低 了 接 种 小 鼠 肝 炎 病 毒 （ MHV ） -A59 的 HeLa-CEACAM 1a细胞中的病毒载量[59]。此外，升麻Cimicifuga fo-tidaL.（Sheng Ma）、苦楝Melia azedarachL.（苦连皮）、黄连（CoptischinensisFranch. ） （ Huang Lian ） 、 黄 枝 木 （ PallodendronchinenseSchneid. ） （ HuangBai ） 和 苦 参 （ SophoraflavescensAit.） 苦参素在2.0-27.5μgmL-1的半数最大有效浓度（EC50）下可降低MHV、水泡性口炎病毒（VSV）和PEDV的复制并抑制其细胞内RNA和 蛋 白 质 的 表 达 [60] 。 药 用 大 黄 Rheum officinaleBaill. (DaHuang）、何首乌Polygonum multiflorumThunb. (He Shou Wu）和何首乌（Shou Wu Teng）可能抑制SARS-CoV-2和ACE 2之间的相互作用，半数最大抑制浓度（IC 50）为1-10 μ g mL-1 [58]。此外，接骨木、荨麻、乌桕、甘草等中草药也具有较强的抗肿瘤活性.普利兹(Xun Ma）和Andro- graphis paniculata（Burm. f.）Nees（川心莲）可通过下调血管紧张素II受体2型（AGTR 2）的表达来潜在阻断病毒进入人体细胞，AGTR 2是一种肺特异性蛋白，对SARS-CoV-2的S蛋白具有高亲和力[61]。网络药理学分析结果表明，麻黄是一种重要的药用植物。(Ma Huang）(Ku抗COVID-19方剂中常见的对味药（杏仁）表现出抗COVID-19活性[62]。特别是，通过分子对接分析发现，从苦杏仁和苦杏仁中分离的b-谷甾醇、雌酮和豆甾醇与3CLpro和ACE 2具有高结合亲和力[62]。ACE 2/细胞膜色谱分析也显示，Escherichia的组分可能与ACE 2结合[63]。另一个经典的对联药，麻黄。（麻黄）（甘草），也被发现在治疗COVID-19中具有潜在作用网络药理学分析的结果显示，甘草调节环磷酸腺苷（cAMP）水平和磷脂酰肌醇-3-4.1.3. 式根据临床结果，中医方剂已被应用于治疗COVID-19，其效果显著。实验研究集中在经典配方的潜在抗病毒作用上。例如，HSBD已被中华人民共和国国家卫生委员会推荐症状[1]。Cai等人[65]鉴定了HSBD中的223种活性成分，这些活性成分可能与84种COVID-19相关靶基因相互作用，如ACE 2、雌激素受体1、肾上腺素能受体α1和组蛋白脱乙酰酶1。GO和KEGG分析的结果显示，这些靶基因在核因子（NF）-jB、QFPD是中华人民19. Zhou 等 人 [66] 通 过 超 高 效 液 相 色 谱 和 质 谱 （ UHPLC-LTQ-Orbitrap-MS）分析了QFPD的主要成分，并表征了87种化合物，包括黄酮类化合物、生物碱、三萜皂苷、倍半萜和酚酸。在对小鼠施用QFPD后，在血浆中总共检测到12种化合物[67]。计算机模拟分析的结果表明，涉及的机制是调节氧化还原酶活性、脂质代谢、脂质结合、小分子代谢和稳态[68]。此外，分子对接实验的结果表明，QFPD中的化合物通过与SARS-CoV-2的关键蛋白和宿主蛋白直接结合而发挥抗病毒作用[69]。因此，QFPD可以有效地抑制SARS-CoV-2的感染和复制。此外，一项研究显示，早期使用QFPD治疗与病毒脱落、快速恢复和缩短住院时间相关[70]。同样，肺排毒1号配方，也被称为呼吸排毒针剂，已用于预防和治疗COVID-19[71]。分子对接数据显示，从1071个已知化合物中筛选出118个化合物与SARS-CoV-2中的3CLpro具有较高的结合亲和力。此外，通过进行体外研究进一步验证了另外22种化学成分[71]。麻杏石甘汤是治疗肝硬化的经典方剂。肺系疾病，由麻黄组成（Ma Huang）、山杏Prunus armeniacaL.（Ku Xing Ren）、石膏（Gypsum fibrosum（Shi Gao））和甘草（Escherichia uralensisFisch.）(Gan Cao）。通过液相色谱-电喷雾电离-串联质谱法（LC-ESI-MS/MS）[72]从MXSGD中共鉴别出97种组分KEGG分析结果显示，MXSGD治疗COVID-19的潜在靶向信号通路一项体外研究还发现，MXSGD可有效抑制IL- 6刺激的另一种中药配方，LHQW，一种广泛用于治疗流感的商业药物，对流感病毒表现出广谱抗病毒作用[74]。 网络药理学分析的结果表明，LHQW调节ACE2表达[75]。此外，药代动力学数据表明，其活性化合物，如大黄酸、甘草苷A、甘草苷I和新绿原酸，抑制ACE 2的活性[76]。此外，通过盲肠结扎穿孔（CLP）和空斑减少试验，在Vero E6细胞中观察到LHQW对新型SARS-CoV-2病毒的抗病毒活性[77]。同样，六神胶囊（LS）显著抑制SARS-CoV-2复制，从而减少Vero E6细胞中病毒颗粒的数量[78]。此外，参附汤被用于治疗重症COVID-19患者[79]。计算机分析数据用于筛选参附汤的43种活性成分，预测其抗病毒作用涉及抑制SARS-CoV-2复制，主要通过抑制病毒Mpro、RdRP和S蛋白水平[80]。此外，普迪兰L. Li，Y. Wu，J. Wang等人工程19（2022）139144消炎口服液具有清热解毒、抗病毒、抗菌的作用。最近，人们发现PDL有效地抑制了接种SARS-CoV-2的VeroE6细胞此外，PDL显著降低了SARS-CoV-2感染的人血管紧张素转换酶2（hACE 2）转基因小鼠肺中病毒RNA拷贝数[81]。另一种中成药，XBJ，被批准用于治疗脓毒症，全身炎症反应综合征，多器官功能衰竭和严重和危重的SARS-CoV-2[77]。网络药理学分析的结果表明，XBJ的22种组分通过54个SARS-CoV-2感染相关靶点发挥作用，包括IL-6、肿瘤坏死因子（TNF）、丝裂原活化蛋白激酶1（MAPK 1）、甘油醛-3-磷酸脱氢酶和肿瘤蛋白p53，这些靶点主要在心、肺、肝、肠、气管、胰腺和肾脏中表达。关键靶点的多细胞生物学过程包括抗氧化和抗炎活性。分子对接分析结果表明，XBJ组分与SARS-CoV-2的3CLpro水解酶和宿主细胞的ACE 2受体具有较高的亲和力。这些结果表明，XBJ治疗SARS-CoV-2感染相关肺炎的机制之一包括病毒的必需蛋白及其人ACE 2受体，产生抗病毒作用[82]。4.2. 免疫调节和抗炎病毒性病原体在人类和动物中引起恶性疾病，导致世界范围内相当大的死亡率、发病率和经济损失[83，84]。尽管在治疗感染性病毒性疾病方面取得了很大进展，但仍没有针对几种突变病毒株的特异性药物[85]。因此，迫切需要新的加强免疫系统有助于建立抵抗病毒感染和控制免疫反应系统后，显着的病毒复制。有几种药物可以增强免疫系统，包括中医的天然草药。此外，中医的治疗原则侧重于全身而不仅仅是根除病原体。因此，天然草药和中药被认为是预防疾病和减轻轻度症状的有效预处理疗法（图3）。降低SARS-CoV-2致死率的关键过程之一可能是激活先天免疫反应，在疾病发作时触发干扰素（IFN）的这可以通过给予可以增加IFN合成的药物来实现[86，87]。越来越多的证据表明，姜黄素可以诱导不同病毒性疾病中IFN的产生[88这一发现得到了一项研究的支持，该研究表明，当宿主的先天免疫被触发时，姜黄素的阳离子碳量子点通过刺激干扰素刺激基因的表达以及通过降低Vero细胞中的IL-6和IL-8细胞因子水平来抑制冠状病毒复制[66]。中医方剂在调节免疫系统方面具有优势。几个经典的配方旨在去除湿，热，毒，瘀，虚，封闭，因此强烈推荐用于治疗COVID-19。MXSGD被推荐为基本处方，并已广泛应用于COVID-19的临床治疗。利用网络药理学结果，共筛选出MXSGD的97个有效成分，预测出169个作用靶点。结果显示，服用MXSGD后发生的生物学过程改变与急性炎症反应、趋化因子产生、血管通透性、对氧自由基的反应、氧化应激诱导的细胞凋亡、T细胞分化、免疫球蛋白分泌和细胞外基质分解密切相 关[91] 。 实 验数 据 证 实， MXSGD通 过 抑制 巨 噬 细胞 和 脂 多糖（LPS）诱导的肺炎大鼠中Toll样受体（TLR）水平发挥抗炎作用[79]。图3.第三章。中药免疫调节和抗炎。中医药通过调节宿主免疫系统来治疗SARS-CoV-2感染，包括在疾病发作时增加干扰素（IFN）的绿色方框中列出了作用于每个途径的代表性中药。CD：分化簇;ISG：干扰素刺激基因; AT：肺泡型; YLD：益毒堵肺汤。L. Li，Y. Wu，J. Wang等人工程19（2022）139145据报道，中药方剂LHQW显著降低促炎细胞因子如TNF-α、IL-6、C-C基序配体2（CCL-2）/单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）的产生。1）和趋化因子LS在调节宿主免疫应答方面也表现出抗SARS-CoV-2的作用。LS通过调节NF-κ B/MAPK信号通路显著抑制促炎细胞因子如TNF-α、IL-6、IL-1b、IL-8、CCL-2/MCP-1和CXCL-10/IP-10的产生[78]。另一个中药配方，PDL，减轻SARS-CoV-2诱导的hACE 2小鼠肺炎。经PDL治疗的小鼠肺组织中浸润的炎性细胞数量明显减少。此外，生物信息学和网络的结果药理学分析表明PDL降低了促炎细胞因子如IL-10和TNF-α的表达水平[81]。另一种广泛用于治疗COVID-19患者的中药是QFPD。该公式是在经典公式的基础上发展起来的关于MSXGD通过靶向网络分析，分离出了QFPD的活性化合物，并预测了它们的靶向.根据数据，TLR信号通路被发现是QFPD调节的重要通路。此外，XFBD是基于中医理论对COVID-19的解释而开发的配方。临床试验表明，当与常规药物联合使用时，XFBD显著抑制炎症因子的表达，并提供症状缓解[4]。另一种中药处方，一毒堵肺汤（YLD），是专门为治疗COVID-19而创建的。据报道，YLD在COVID-19患者中显示出抗炎作用。此外，在YLD联合西药治疗的患者中发现IL-6和TNF-α的表达水平显著降低[92]。4.3. 抑制肺损伤和纤维化急性肺损伤（ALI）是COVID- 19的表现之一，被描述为内毒素血症引起的毛细血管通透性增加和急性炎症性疾病[93]。最严重的ALI形式之一是ARDS，其由于免疫系统的过度激活而导致高死亡率，这导致促炎介质级联的产生[94，95]。尽管在理解ARDS的发病机制方面已经取得了相当大的进展，但是在对抗损伤和炎症的特异性疗法的开发方面几乎没有进展。最近，几种天然产物在实验模型中进行了研究，并显示在分子水平上抑制与ALI和ARDS相关的多种炎症途径（图11）。 4）.和厚朴（Honokaline），其源自木兰属，通过抑制小鼠中的氧化应激来减轻脓毒症相关的ALI[96]。几种天然化合物，包括异毛喉素、罗斯科配基和咖啡酸苯乙酯，表现出对肺损伤的抑制作用，如在LPS诱导的ALI小鼠和大鼠中所示[97近年来研究发现，多种中药及其有效成分对急性肺损伤有一定的抑制作用。甘肃无心菜(Xue据报道，Ling Zhi）通过激活核因子E2相关因子2（Nrf 2）途径和抑制NF-κB/转化生长因子（TGF）-β1/Sma-和Mad-相关蛋白2/3（Smad 2/3）轴，在肺纤维化中发挥保护作用[102]。 甘草为甘草的根。(Gan甘草是一种具有抗炎、止咳作用的中药，其主要成分甘草苷是从甘草中分离得到的黄酮类化合物。(Gan Cao），通过抑制NF-κB，瞬时抑制NF-κ图四、中药对肺损伤和肺纤维化的抑制作用中药通过抑制炎症相关和氧化相关的途径来减轻肺损伤和肺纤维化，例如通过下调细胞因子、炎性小体和活性氧（ROS）的表达;抑制肺泡中性粒细胞浸润;抑制NF-κB、核因子E2相关因子2（Nrf 2）/血红素加氧酶-1（HO-1）和TLR介导的途径;以及减轻氧化应激。绿色方框中列出了通过每个途径发挥作用的代表性中药NLRP：含核苷酸结合结构域富亮氨酸重复序列（NLR）和pyrin结构域的受体; MMP：基质金属蛋白酶。L. Li，Y. Wu，J. Wang等人工程19（2022）139146受体电位香草素1（TRPV1）和瞬时受体电位阳离子（TRPC）通道亚家族A成员1信号传导途径[103]。大黄(Da Huang）在中国已用于治疗肺部疾病超过一千年，因为它可以改善炎症反应。大黄素[104]是其主要活性成分之一，通过调节LPS诱导的ALI中雷帕霉素激酶（mTOR）/缺氧诱导因子1亚基a（HIF-1a）/血管内皮生长因子（VEGF）信号传导途径的机制靶点，改善病理状况并减少浸润的炎性细胞数量。另一份报告显示，大黄素通过Nrf 2/血红素加氧酶-1（HO-1）信号传导抑制含吡啉结构域蛋白3（NLRP 3）炎性小体活化，有效保护大鼠免受急性胰腺炎相关肺损伤[105]。大黄素还通过灭活p38 MAPK通路和减少脓毒症期间的氧化应激和抗炎反应，对脓毒症大鼠的肺损伤产生保护作用[106]。黄芩素是一种主要从黄芩根中提取的酚类黄酮，对大鼠LPS诱导的ALI具有保护作用[107]。其潜在机制包括抑制NF-κB介导的炎症反应和上调Nrf 2/HO-1通路。此外，发现姜黄素通过激活调节性T（Treg）细胞的分化来调节IL-35水平，以控制CLP诱导的ALI中的炎症[108]。薯蓣皂苷是一种中药活性成分，通过激活Nrf2和抑制NLRP 3炎性小体激活对LPS诱导的ALI模型具有抑制作用[109]。紫杉醇是一种从短叶红豆杉树皮中分离的经典抗癌药物，通过激活粘蛋白1（MUC 1）和抑制TLR-4/NF-κB通路，显著缓解CLP诱导的脓毒症小鼠的ALI[110]。此外，b-谷甾醇（24-乙基-5-异戊烯-3-醇）是中国药用植物中常见的植物甾醇，通过破坏视黄酸诱导基因-I（RIG-I）和IFN/STAT信号传导之间的相互作用，改善小鼠中甲型流感病毒（IVA）诱导的炎症反应和ALI[111]。丹参酮IIA是丹参的主要活性成分之一。(Dan Shen）通过抑制NF-κB水平对小鼠LPS诱导的肺损伤表现出保护作用[112]。冬虫夏草提取物（冬虫夏草（DCXC））降低了实验性ALI小鼠的组织病理学损伤程度、湿/干重比和髓过氧化物酶（MPO）活性[113]。DCXC处理还显著抑制支气管肺泡灌洗液（BALF）中的总细胞、中性粒细胞和巨噬细胞的数量。DCXC能显著降低LPS诱导的BALF中TNF-α、IL-1b、IL-6和NO水平. DCXC通过抑制肺组织中NF-κB p65的磷酸化、环氧合酶-2（COX-2）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达，对LPS诱导的ALI具有抗炎和抗氧化作用。多糖是一类具有药理活性的物质在中国医学中已被广泛确认的生理作用多项研究表明，多糖具有重要的免疫调节、抗肿瘤、抗病毒和抗肺纤维化作用[114]。最近，Chen等人[115]鉴定了16种从草本植物、藻类和真菌中提取的多糖，这些多糖具有显著的抗肺纤维化活性。本研究报道这些多糖能改善博莱霉素（BLM）所致动物模型的牙髓组织病理学改变和胶原沉积该研究还总结了这些多糖的抗肺纤维化作用，其主要通过TGF-β1/Smad2/3和分化拮抗非蛋白编码RNA（DANCER）/富含AU的元件结合因子1（AUF-1）/叉头盒O3（FOXO 3）调节轴发挥作用[115]，表明多糖是潜在的用于预防和治疗COVID-19患者的肺纤维化的有效物质。5. 讨论COVID-19作为一种新出现的严重急性呼吸道传染病，给全球健康、经济和社会稳定造成了巨大损失到目前为止，很少有有效的药物专门用于治疗COVID-19。基于治疗SARS和MERS的经验，几种众所周知的抗病毒药物被认为是治疗SARS-CoV-2感染患者的潜在候选药 物 第 一 类 抗 病 毒 药 物 通 过 抑 制 病 毒 的 RdRP 水 平 发 挥 作 用Remdesivir[116]、rib- avirin[117]和favipiravir[118]显示了该机制。所有这些药物在治疗COVID-19患者方面都显示出潜在的治疗效果[119]。另一类抗病毒药物通过抑制病毒复制相关的关键蛋白酶水平和阻止病毒复制发挥作用[120]。这就是洛匹那韦/利托那韦的作用机制因此，中华人民共和国国家卫生健康委员会除了这些病毒靶点外，重症COVID-19患者产生的炎性细胞因子也被认为是治疗靶点，因为这些细胞因子可引发严重的炎症反应[25]。基于这种考虑，一些mAb（例如，托珠单抗通过阻断其受体来抑制IL-6介导的炎症反应[121]）也用于治疗COVID-19患者。然而，目前仍没有一种可以解决COVID-19所有症状的特定药物由于中医药在治疗感染性疾病方面表现出良好的临床效果，因此有必要探索有效的中医药干预策略来预防和治疗COVID-19。中医药在预防流行病和瘟疫的治疗，caltherapeutic efficacy.在过去的几十年里，出现了几种新的病毒，包括SARS-CoV，MERS-CoV和最近的SARS-CoV-2。这些病毒引起了流行病和大流行病，与这些疾病相关的病原体都是冠状病毒。中医不仅注重消灭病原病毒，还考虑到身体的整体状态和内部环境，通过促进正气和增强身体对病毒的抵抗力。这种治疗策略是以中医理论的整体观和辨证分型为指导的，这可能是中医药对引起流行的各种病毒性疾病具有疗效的原因之一。虽然SARS-CoV-2与与SARS-CoV和MERS-CoV一样，这三种冠状病毒具有部分相似的病理和临床表现。因此，在阐明中医药治疗SARS-CoV-2的治疗策略过程中，中医药对其他冠状病毒的作用提供了重要而有意义的参考。中医药在治疗COVID-19方面的优势和劣势是一个重要而广泛的问题，许多中医医生和药理学家一直试图弄清楚。目前，为了有效地对抗COVID-19，已推荐各种科学界的不懈努力导致了有关疾病和相关中医配方的知识和数据的积累临床资料表明，中西医结合是综合治疗本病的有效方法，L. Li，Y. Wu，J. Wang等人工程19（2022）139（接下页）147[122]第一百二十二话.简而言之，中医主要以病人为中心，以辩证的方式提高人体的自然活动。相比之下，西医注重疾病的症状。中医药的优势在于其个体化和综合考虑治疗。然而，中医预诊一般是复杂的，包含多个成分。中医药的弱点可能是靶点识别困难;此外，尽管正在努力揭示中医药的药理机制，但所涉及的机制可能不容易和完全阐明。越来越多的数据表明，中医药治疗COVID-19的有效性是由于上述多个靶点和信号通路。发表的结果为更好地理解中医药治疗COVID-19的机制提供了新的研究基础。最近，国家中医药管理局推荐的用于治疗COVID-19的三种中成药和三种中药处方已被系统研究，以利用现代药理