Q6：经验价键和相关自由能计算的综合工具包

SoftwareX 7（2018）388软件更新Q6：经验价键和相关自由能计算的综合工具包Paul Bauera，Alexandre Barrozob，Miha Purga，Beat Anton Amreina，Mauricio Esguerraa，Philippe Barrie Wilsonc，Dan Thomas Majord，Johan Bagravista，*，Shina Caroline Lynn Kamerlina，*a细胞和分子生物学系，乌普萨拉大学，BMC Box 596，S-751 24 Uppsala，Swedenb南加州大学化学系，SGM 418，3620 McClintock Ave.，洛杉矶，CA 90089-1062，美国C Leicester School of Pharmacy，De Montfort University，The Gateway，Leicester LE1 9BH，UKd以色列Ramat-Gan 52900 Bar-Ilan大学化学系ar t i cl e i nf o文章历史记录：2017年8月17日收到2017年11月16日收到修订版2017年12月3日接受保留字：自由能微扰经验价键分子动力学模拟路径积分计算a b st ra ct原子模拟已经成为研究生物分子体系在溶液中的化学和动力学的主要方法之一。化学建模是理解生物化学的一种强有力的方法，有许多不同的程序可用于执行专门的计算。我们在这里介绍Q6，一个新版本的Q软件包，这是一个通用的包，经验价键，线性相互作用能，和其他自由能的计算。除了一般的技术改进外，Q6还将EVB的实现范围扩展到量子效应的快速近似，扩展溶剂描述和快速估计单个残基对反应活化自由能变化的贡献代码元数据当前代码版本V。6.0版本用于此代码版本的代码/存储库的永久链接https://github.com/ElsevierSoftwareX/SOFTX-D-17-00065GNU通用公共许可证第2版（GPLv2）使用Git的代码版本控制系统使用Fortran、MPI 1.6.5编译要求、操作环境依赖性GCC4.8或更新版本、IFORT 13.0或更新版本、PGI 12.1或更新版本、OpenMPI1.6.5或更新版本或英特尔MPI 3.0或更新版本链接到开发人员文档http://xray.bmc.uu.se/~aqwww/q/问题支持电子邮件paul.bauer. gmail.com，qmoldyn@googlegroups.com1. 动机和意义经验价键方法（EVB）[1，2]是一种基于化学的混合价键/分子力学（EVB/MM）方法，其使用量子力学框架内的经典力场这种方法的理论细节已经在其他地方详细描述[1DOI的 原始 文章：https：//doi.org/10.1016/S1093-3263（99）00012-1.*通讯作者。电子邮件地址：aqvist@xray.bmc.uu.se（J. Eqvist），kamerlin@icm.uu.se（S.C.L.）Kamerlin）。https://doi.org/10.1016/j.softx.2017.12.0012352-7110与密度泛函理论或基于从头算的QM/MM方法相比，场促进了非常快的计算，从而允许广泛的构型采样。与此同时，参数化良好的力场携带了大量的物理信息，允许以有意义的方式对生化反应进行建模。这种方法已经应用于广泛的生物系统，从酶如磷酸丙糖异构酶[5-参考文献[9EVB方法在许多软件包中实现，包括Warshel的MOLARIS仿真包[ 23 ]以及AMBER [ 24 ]，CHARMM [ 25 ]和Tinker [ 25，26 ]中的原始实现这里介绍的软件，Q6，可在ScienceDirect上获得目录列表SoftwareX期刊主页：www.elsevier.com/locate/softxP. 鲍尔A.Barrozo，M.Purg等人/SoftwareX 7（2018）388389是用于标准分子动力学模拟、经验价键和其他自由能计算的通用模拟包，包括用于计算配体结合自由能的线性相互作用能（LIE）方法[27]。我们最近实现了Q、CADEE的接口，其允许使用EVB方法进行酶的计算机定向进化[28]。此外，QGui提供了一个图形界面，用于使用Q [29]进行自由能计算的高通量设置和分析。Q6是对原始Q模拟包的大修[30]，增加了新的溶剂、力场和恒温器，以及关键的基于EVB计算的计算动力学同位素效应的路径积分方法的实施，以及快速筛选单个氨基酸侧链对计算的活化自由能的贡献的残基删除方法，我们认为这是定量酶设计研究的有用筛选工具。2. 软件描述Q模拟软件包主要是用于分子动力学模拟和自由能计算的引擎，可以使用OPLS-AA（2001和2005）[31，32]，AM-BER（95和14 SB）[33- 35 ]，CHARMM（v.22）[ 36，37 ]或GROMOS进行(87和96）[38这些模拟可以在NVT和NPT系综中进行，使用球形[41]或周期性边界条件，以及蛙跳[42]或velocity-verlet积分器[43]。它的显著特点是EVB方法的实现，以及执行标准自由能微扰（FEP）和线性相互作用能（LIE）计算的可能性，如最初由Eqvist [27]开发的。后一种方法为评估配体结合自由能提供了有力的工具，使其在药物设计中非常有价值[44-此外，已经开发了用于计算诱变的新型计算方案[48，55，56]，其提供了配体结合的更多物理描述，并成功地针对困扰残基取代后结合自由能计算的收敛最后，EVB方法是快速筛选人工酶设计的非常强大的工具[28]。对于EVB方法的完整理论背景，我们请读者参考其他文献[3，10，57简而言之，这种方法使用经典力场和自由能扰动/伞形采样[2]（FEP/US），通过计算给定系统坐标下每个状态的一组势能，在不同反应（价键）状态在分子动力学模拟期间保存每个系统坐标的势能，并在后处理步骤中进行分析以获得总体自由能分布。这种方法非常灵活，因为一旦给定的参考状态（通常是真空或水溶液中的背景反应，或者例如野生型酶与一系列突变酶相比）已经被参数化，就可以将相同的参数集移动到许多不同的环境中，而不需要进一步参数化（参见参考文献[62]，用于讨论EVB非对角项的相位独立性）。此外，虽然EVB模拟可以使用常用的周期性边界条件[16]进行，但MOLARIS [23，63]和Q [30]也允许使用球形边界条件来描述反应系统。在这些软件包中，球形边界条件在随机多层模型中描述，其中球体的内部区域（即，反应原子和球的典型内部85%内的所有原子）是完全柔性的，显式球外的所有原子是Fig. 1. Q6代码组织的简要概述。请注意，自由能计算（经验价键和线性相互作用能计算）的后处理在单独的外部模块Qcalc6中进行。此外，FEP/US与势能计算在同一模块中处理。使用非常强的（200 kcal mol−1 <$−2或更高）约束将其约束到其初始坐标，并且使用较弱的（10 kcal mol−1 <$−2）约束来约束球的外部15%中的所有原子，以缓解完全柔性和完全约束区域（图S1）。然后描述使用表面约束全原子溶剂（SCAAS）模型[41]，使用局部反应场方法描述长程相互作用[64]。这种完整反应系统的截断是有价值的，因为与明确处理完整系统相比，它可以导致计算速度的实质性增益，而不会损失精度，只要使用足够大的球体（通常>20 μm半径）3. 软件构架Q6基于多个模块，这些模块被组合成用户可与之交互的多个单独 程 序 （ 另 请 参 见 Q6 手 册 ， 可 在 Q6 网 站 上 获 得 ：http://xray.bmc.uu.se/~aqwww/q/）。其中包括主要动力学程序Qdyn6、结构准备程序Qprep6、自由能分析模块Qfep6、新量子经典路径工具Qpi6和轨迹分析工具Qcalc6。能量和力的计算程序从代码的其他部分中分离出来，允许它们在程序的所有相关部分中使用，同样适用于计算几何特性的程序各个子模块被实现为FORTRAN 90模块，这些模块根据需要链接到主程序中，如图所示。1.一、4. 软件功能如引言所述，Q的主要用途是分子动力学模拟和自由能计算，特别关注FEP/US，EVB和LIE计算。在Q6中：（1）现在可以进行路径积分计算，以计算对经典自由能的量子校正;（2）可以使用静电删除方法计算不同官能团对完整自由能分布的基于残基或原子的贡献;（3）除了已经实施的TIP 3 P [65]和SPC [66]水模型外，还可以在许多有机溶剂中进行模拟390P. 鲍尔A.Barrozo，M.Purg等人/SoftwareX 7（2018）388盖格盖普qq，vdwqp，vdw的方法，总势能是第一次像往常一样计算，在方程。（二）：E共计 =Eqq， el+E qq，v dw+E qp， el+E qp，v dw+Epp， el+E pp，v dw+E键+E角+E挠（二）然后从总能量Etotal中减去所研究的基团的相互作用能，如等式10所示。（3）：E排除=E总计−Eq−exc−Eq−exc -Eq−exc−Eq−exc（三）图二. （A）（A）经典颗粒和（B）环状聚合物之间转化的示意图。碳原子以绿色表示，氧原子以红色表示，硫原子以黄色表示，氢原子和环状聚合物以白色表示。从COMT催化的甲基转移参比反应中提取的图（图S2），在过渡态下作为测试用例进行研究（有关本图例中颜色的解释，请参阅本文的网络资料来源：Chimera [98]中编制的图。4.1. 量子经典路径计算在Q6中，我们现在已经实现了由Gao和Major [67在这些方法中，使用路径积分公式计算对系统的经典能量的核量子校正，其中经典粒子被一组产生环状聚合物的假粒子（即珠粒）所取代，所述假粒子以粒子的经典坐标（即珠粒）为中心。质心，c）[69，73-75]，如图所示。 二、对经典力学（CM）配分函数的QM校正由下式给出：这里，下标qq、qp和pp分别表示Q原子- Q原子、Q原子-蛋白质和蛋白质-蛋白质相互作用，vdw、el、键、角和挠率分别表示范德华、静电和几何对总能量（E总）的一旦已经计算出E总，则从总能量中删除来自感兴趣的残基/官能团的能量贡献（在等式（1）中指定为（3））。然后在每个反应态去除相互作用能。这种方法作为筛选工具的主要优点是，只需要遵循一个轨迹进行计算，因为所有原子仍然在由所选力场产生的此外，采样不限于从完整轨迹中提取的少量结构，而是对模拟期间生成的所有配置执行然而，它的主要缺点是，不包括会导致观察到的轨迹发生重大变化的静电的大变化，这些贡献不一定是加性的[84]，并且系统总是遵循相同的路径，而不管被排除的相互作用的性质。这使得它在预测仅仅改变结合口袋形状的突变时用处不大，但作为预测远处突变的工具却非常出色。QQM =100000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000（∑P（Uj−Uc））（一个）可以改变活性位点的静电的突变。ω·CMkB TPj=1FP Uc4.3. 其他技术发展其中P是珠的数量，U j是珠j的位置处的电势，并且U c是质心处的电势（即，经典）位置。内部系综平均是在自由粒子（FP）珠分布上进行的，而外部系综平均是在经典势上进行BQCP的描述，在参考文献中有详细的技术描述[69]带来了通过精确的蒙特卡罗抽样方案对FP分布进行抽样的额外优势如果对不同的同位素进行路径积分计算，则可以很容易地计算化学反应的同位素效应[67]。4.2. 组排除计算不同氨基酸侧链（或超分子复合物中的官能团）对计算的活化自由能势垒的单独贡献的估计在寻找大分子中可能的突变和工程位点以及帮助蛋白质工程和理解酶进化方面很重要[13，14，76这些贡献可以通过“基团排除”方法快速筛选，通过在计算期间实时实时该方案模拟了所讨论的残基的虚拟缺失，类似于进行所讨论的残基的保守突变（也参见例如参考文献103）。[10，80在这除了上面列出的主要变化之外，与之前的Q版本相比，Q6还进行了以下技术改进[30]。我们已经实现了：（1）Langevin和Nosé-Hoover恒温器，基于Tuckerman [85]中提供的细节，（2）LINCS约束算法[86]，以及（3）基于虚拟化学项目[87，88]提供的参数描述更多多原子溶剂模型（如甲醇，乙醇，氯仿和二氯甲烷）新软件版本开发过程中的关键目标之一是保持与为以前版本程序准备的计算的完全向后兼容性，这使得我们在将新功能设置为默认值时更加保守，因此对默认方法的更改最小。但是，进行了以下小改动拓扑生成现在更宽松地将溶剂原子放置在其他生成的（非晶体学）溶剂分子旁边，以允许复杂溶剂的更紧密堆积。除非明确禁用，否则现在总是使用局部反应场（LRF）方法明确处理长程静电当使用周期性边界条件时，与所有未在局部列表中找到的原子的相互作用现在都使用LRF来描述，而不仅仅是那些具有较大非键截止的原子。除非明确禁用，否则约束（默认为SHAKE）现在始终应用于溶剂氢原子，并且可以以更精确的方式应用于溶剂和溶质原子。····P. 鲍尔A.Barrozo，M.Purg等人/SoftwareX 7（2018）388391温度控制更精细，以允许细粒度的耦合组，并且在计算期间提供的打印信息方面更有帮助表1对COMT甲基转移反应和乙醇中的E2消除进行的QCP计算的结果a.系统管理∆G‡∆G‡KIE计算KIEExp能量分析可以在任何大小的数据上执行，并且不受程序本身的限制，而只受机器上可用内存的限制exp轻重COMT 18.5 16.0± 0.2 15.9±0.2 0.80 0.79E2消除20.0 20.0± 0.1 21.0± 0.1 5.5 7.1a计算出的光的活化自由能（ΔG））和重（G）还进行了一些内在的改变，光−1重包括通过使用数学库对数学函数和矢量运算的处理进行再加工、对非键合相互作用进行再加工以允许所有任意分子尺寸、去除对可使用的最大系统尺寸的大多数约束（除了计算速度）、以及对自由能计算的输入进行健全性检查以强制正确处理键合相互作用。我们注意到，与MOLARIS [23，63，89]相比，Q6目前无法执行隐式pKa计算，因此我们耦合到外部服务器。然而，鉴于我们最近对CADEE的开发[28]，这是我们希望在后续Q版本中包含的功能，因为它将极大地帮助自动化酶设计过程。最后，第6季度的性能基准测试见图10。3.第三章。我们注意到，我们没有给出残基删除方法的基准，因为该计算仅包含通常EVB/FEP/MD计算期间少量相互作用的重新计算。它也可以与作为后处理的QCP能量的计算一起完成，并且在那里也仅具有通常使用Q6进行的计算类型，例如大量酶变体的EVB模拟，不依赖于单次运行的极端并行化，而是并行运行大量模拟的可能性从图中可以看出，毫不奇怪，当系统大小通过使用非常大的球体大小（40 μ m）增加时，程序只能在更大数量的内核上合理地扩展，但同时绝对性能受到很大的影响。使用Q的典型模拟使用205. 说明性实例5.1. 量子经典路径计算为了验证BQCP方法的正确实施[69]，我们计算了2-苯基乙基溴在乙醇中的E2消除反应[90]的动力学同位素效应（KIE）（也允许我们测试我们的新溶剂模型），以及儿茶酚O-甲基转移酶催化的甲基转移反应[91，92]（相关反应机制见图S2和S3，COMT活性位点和反应区域概述见图S4）在这两种情况下，我们采用EVB方法来获得反应的经典自由能分布，并在后处理过程中计算BQCP校正EVB参数和模拟详细信息可在支持信息中找到。我们能够成功地再现动力学同位素效应的两个反应与我们的实施的BQCP方法，与相应的结果在表1中给出。计算结果表明，该方法可以描述相应反应中的正同位素效应和逆同位素效应。我们注意到，我们的计算值的COMT反应低估了实验活化自由能。这很可能是由于我们将EVB参考电位校准为Warshel先前为类似底物而不是多巴胺本身确定的值[93]。然而，由于我们在本验证中的目的是同位素以kcal mol表示。实验活化自由能和动力学同位素效应由文献[1]得到。[92]和[90]分别。所有模拟详细信息可在支持信息中找到。计算结果表明，BQCP方法是能够描述正常和逆动力学同位素效应实验观察到在这两个系统中，在水和有机溶剂中的模拟工作。为了再现动力学同位素效应而不是绝对活化自由能，这被认为对BQCP实施的评估不是关键的。此外，我们还想指出，我们在Q6中实施的BQCP方法是Warshel原始QCP方法[ 71 ]的一种特殊变体5.2. 组排除计算对Q6的第二个主要加成，即计算选择的残基在整个反应中对反应区域势能的贡献，已经在马铃薯环氧化物水解酶1催化的环氧化物开环反应中进行了测试[13，95]。在该系统中，两个重要的催化活性位点酪氨酸残基Y154和Y235是估计其对反应自由能垒的贡献的理想目标，因为它们截短为苯丙氨酸的情况已经在实验[95]和计算[13]上进行了研究。这些活性位点酪氨酸共同形成一个氧阴离子空穴，这对稳定底物至关重要（参见支持信息）;它们保守性地截短为苯丙氨酸，从而消除了它们形成该氧阴离子空穴的能力由于该反应不仅是一个多步过程，而且是对映体和区域选择性的[13，95]，这是计算昂贵的模型，我们已经使用作为我们的模型系统，只有开环的优选的（R，R）-对映异构体的反式-芪氧化物[13]，与亲核攻击的活性位点亲核试剂的优选的碳原子。这也使我们能够直接与我们以前的工作[13]进行比较，其中我们使用线性响应近似[96，97]来估计单个残基对催化的贡献。我们在这里考虑了单独排除任一酪氨酸侧链的影响，以及同时排除两者的影响。我们注意到，简单地从自由能计算中排除这些酪氨酸并不等同于将它们突变为苯丙氨酸;然而，两者都提供了这些残基对计算的活化自由能的贡献的近似值。实验结果和计算结果的比较如表2所示。可以看出，该方法在所有情况下都给出了能量差的良好估计，表明这种方法可以用于鉴定所研究的酶中可能的感兴趣的残基。5.3. 测试新溶剂溶剂分子处理的改进使得描述比三点水模型（如SPC [66]或TIP3P [65]）更复杂的溶剂成为可能。溶剂二氯甲烷、氯仿、甲醇和乙醇已经过··392P. 鲍尔A.Barrozo，M.Purg等人/SoftwareX 7（2018）388+××图三. Q6性能基准。这里显示的是（左上）经典MD模拟的性能，自由能（EVB模拟，在图中表示为Q，以指示包含“Q原子”，其对非键相互作用具有无限截止）和（右上）QCP计算。相应的加速（左下）和效率（右下）也显示在这里。模型反应是正文中描述的COMT反应，所有模拟都是在球形边界条件下进行的，考虑了两种不同的球体半径（20和40 μ m）。MD在300 K下使用蛙跳算法[42]、Berendsen恒温器[99]、1 fs步长和100 fs浴耦合时间进行对于所有非键合相互作用，除了涉及“Q原子”的那些，使用10 Ω截止值和电荷群方案，其中使用99 Ω（原则上为无限）截止值。SHAKE [100]适用于所有溶剂原子，并使用局部反应场（LRF）方法描述长程静电[64]。在模拟中，20 μ m球的系统包含2375个溶质原子和424个水分子（不包括球外被排除的原子），而40 μ m球的系统包含3423个溶质原子和7948个水分子。在自由能计算中使用的Q区包含72个原子。MBP表示百万个微珠位置，并计算为：N（经典快照）N（微珠）N（QCP采样时间）。所有模拟都是在HPC 2N的超级计算机集群Kebnekaise上进行的，使用Intel Xeon E5-2690 v4处理器。Q6使用Intel Parallel Studio XE 2017.1-132编译。见图4。在30 μ l溶剂球中，绘制了乙醇作为溶剂的模型系统在溶剂球（B）中不同半径处的径向分布函数（A）和溶剂密度。其他溶剂的其他结果见支持性信息。P. 鲍尔A.Barrozo，M.Purg等人/SoftwareX 7（2018）388393±±±±±±+表2通过野生型（WT）StEH 1和Y154 F、Y235 F和Y154 F/Y235 F StEH 1变体的反式-芪氧化物的（R，R）-对映异构体的开环反应的计算和实验活化势垒的比较a.[3] 沃谢尔·卡梅林SCL经验价键模型：理论与应用。WIREs Comput MolSci2011;1：30-45.[4] ShurkiA，Derat E，Barrozo A，Kamerlin SCL.价键理论如何帮助你理解你的 （生物）化学反应。 ChemSoc Rev 2015;44：1037-k猫（秒-1）kcat/KM（s−1mM−1）‡Exp‡Calc‡Est52.[5] 作者声明：J. 磷酸丙糖异构酶催化反应的计算机模拟。生物化学杂志1996;26：10010-6.WT2322400二百一十--Y154F0.080.00840.5 4.9 1.5 0.22Y235F0.070.011.30.24.93.71.86Y154F/Y235Fn.d.n.d.n.d.不适用2.09a实验数据来自参考文献。[95]. 显式计算的值从参考文献[13]中获得，并通过我们的组排除方法进行估计，如支持信息中所述。此处显示的是绝对和相对活化自由能（ΔG和ΔG），下标Exp、Calc和Est分别表示实验值、明确计算值和估计值，估计值来自基团贡献[97]，计算值分别使用残基删除方法获得。表中所有能量单位均为kcal mol−1。NAn.d. – no experimentallyobservable在模拟过程中使用球形边界条件进行测试，以确认关于径向分布函数和溶剂密度在溶剂球不同位置在300K下的1 ns模拟结果如图所示。 四、6. 结论和影响为了以高精度和高效率计算化学和生物过程的自由能，有必要获得可以执行广泛的计算采样以获得化学自由能的方法，同时仍然提供所涉及的过程的物理描述EVB方法是一种非常强大的计算工具，满足这两个标准，并已被广泛应用于许多化学和生物化学问题。Q最初是作为执行经验价键和其他自由能计算的工具而开发的[30]。在Q6中，我们扩展了Q的功能，允许研究核量子效应，并快速筛选不同官能团对计算的活化自由能的影响，同时还提高了程序的效率，并提供了一系列技术升级，如上所述。我们相信Q6将是任何有兴趣研究（生物）化学反应性的研究人员的宝贵工具。确认欧洲研究委员会根据欧洲共同体第七框架计划（FP 7/2007-2013）为这项研究提供了资金。代码开发由瑞典研究委员会（VR）资助 （ 2014-3688 、 2014-2118 和 2015-04928 ） 支持 ，资 助对 象为JENUS和SCLK。SCLK是Wallenberg Academy Fellow。计算工作是通过瑞典国家计算基础设施（SNIC 2016/34-27 ）在Abisko和Kebnekaise 集 群 上 分 配 计 算 时 间 进 行 的 。 我 们 感 谢 HPC2N（Umeitung）的Eduke Sandgren帮助我们改进Q6代码。附录A.补充数据与本文相关的补充材料可以在https://doi.org/10.1016/j.softx.2017.12.001上找到。引用[1] Warshel A，Weiss RM.比较溶液和酶中反应的经验价键方法。 JAm ChemSoc 1980;102：6218-26.[2] 沃谢尔A酶和溶液中化学反应的计算机模拟。Wiley Interscience;1991.[6] J.J.，Cold adaptation of triosephosphate isomerase。生物化学2017;56：4169-76.[7] Kulkarni YS，Liao Q，Petrović D，Krüger DM，Strodel B，Amyes TL，RichardJP，Kamerlin SCL.酶结构：模拟磷酸丙糖异构酶催化中疏水钳的操作.J Am Chem Soc2017;139：10514-25.[8] J. 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