肺鳞状细胞癌的靶向治疗和基因相关网络分析

医学信息学解锁24（2021）100599新的潜在的肺鳞癌抗癌药物样化合物使用转录组网络分析的癌症Zahra Mortezaeia，*，Ali Khosravib，**a伊朗德黑兰Baqiyatallah医科大学人类遗传研究中心bAle Taha Institute of Higher Education，德黑兰，伊朗A R T I C L EI N FO保留字：肺鳞状细胞癌（SQCC）RNA-Seq靶向治疗药物重新定位加权基因相关网络分析系统生物学A B S T R A C T肺鳞状细胞癌（SQCC）是最致命的非小细胞肺癌之一，对化疗或放疗反应不佳。靶向治疗可以通过阻断发送到SQCC细胞的信息来防止SQCC进展。了解SQCC的遗传原因可以通过探索新的候选基因来帮助预测最有效的靶向治疗方案。在这方面，考虑到模块或共表达基因的重要性，应用来自癌症基因组图谱（TCGA）数据库的SQCC的RNA-seq数据，使用加权基因相关网络分析（WGCNA）来创建和分析共表达基因的遗传模块。结果表明，这些基因被聚类为5个模块。其中，我们已经观察到两个模块与大量的相关癌基因的SQCC。专注于基因的子集具有消除大型网络分析挑战的优势;因此，通过网络分析和模块富集分析，报告了与SQCC相关的五个重要基因和九个途径和生物过程。然后将共表达网络分析的结果应用于使药物再利用成为SQCC的候选新型药物样化合物。该策略可以不同于其他药物再利用方法，因为它采用共表达网络分析结果。虽然该研究有正式的程序流程，但引入几个SQCC类药物化合物不仅为后续研究提供了更光明的前景，而且可以帮助科学家获得积极的生物学证据。1. 介绍癌症是一种遗传性疾病，其中遗传变化控制细胞功能，特别是细胞生长和分裂。癌症中的遗传改变依赖于患者，并取决于不同的因素;当癌症继续生长时，这些遗传改变继续发生[1，2]。根据世界卫生组织（WHO），肺癌是全球最常见的癌症之一;因此，在2020年，肺癌是癌症死亡的最常见原因[3]。肺鳞状细胞癌（SQCC）是一种非小细胞肺癌，细胞肺癌在男性和女性中都是显著和常见的每年在全球造成约40万人死亡[4“Epidermis随着时间的推移，可以帮助表皮形成其成熟的结构。在动物中，外上皮层称为表皮，可以产生复杂的鳞状上皮[7]。已经确定当参与表皮发育的基因表达下调时，可以抑制肿瘤的转移和侵袭。因此，在肺癌转移中，表皮发育可以发挥重要作用[8]。此外，内肽酶活性（GO：0004175）可以产生生物活性水解酶肽，其是不同种类肺癌的生长因子[9，10]。丝氨酸型内肽酶活性（GO：0004252）与癌症进展中的关键作用有关。对于肺癌恶性肿瘤，丝氨酸蛋白酶已被鉴定为促进剂和关键驱动因素[11，12]。O-聚糖加工（GO：0016，266）参与多种癌症，可在转移和癌症演变中发挥作用[13]。在癌症中，聚糖的生物合成有一些改变，O-聚糖在癌症进展中，异常糖基化可以这也是我的贡献[14]。此外，在癌症患者中发现了高浓度的致癌作用（KEGG：hsa00980）[15]。此外，酪氨酸代谢（KEGG：hsa00350）被称为一种* 通讯作者。** 通讯作者。电子邮件地址：zmortezaie@gmail.com（Z.Mortezaei），a. aletaha.ac.ir，z. ut.ac.ir（A.Khosravi）。https://doi.org/10.1016/j.imu.2021.100599接收日期：2021年1月5日;接收日期：2021年5月7日;接受日期：2021年5月7日2021年5月11日网上发售2352-9148/©2021的 作者。发表通过 Elsevier 公司这是一个开放接入文章下的CCBY-NC-ND许可证（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）中找到。可在ScienceDirect上获得目录列表医学信息学期刊主页：www.elsevier.com/locate/imuZ. Mortezaei和A. Khosravi医学信息学解锁24（2021）1005992Fig. 1.基因树状图和模块颜色：在该图中，应用WGCNA进行共表达网络分析，显示了遗传模块颜色。包含高度共表达基因的模块被合并，并显示-在“合并动态“部分中使用类似的颜色进行着色(For解释在这个图例中，读者可以参考本文的Web版本。）肺癌预后的途径[16]。在肺癌的发病机制中，受体酪氨酸激酶是重要因素。蛋白酪氨酸激酶在涉及转移的信号传导途径中具有重要作用，可用于抗癌方法。花生四烯酸Meta（KEGG：hsa00590）促进癌症进展，并涉及不同的癌症。参与该途径的基因表达的改变可导致鳞状细胞癌[17]。此外，雌激素信号通路（KEGG：hsa04915）可促进NSCLC进展。虽然雌激素配体可以刺激NSCLC细胞生长，但其在肺癌中的抗癌活性需要强有力的理论依据[18]。所有类型的癌症，包括SQCC，对化疗或放疗的反应都不好。因此，SQCC会继续生长，直到接受治疗，有时会像其他类型的癌症一样在治疗后复发。靶向治疗可以通过与特定基因突变相关联来预防癌症进展。此外，有时靶向治疗通过阻断发送给癌症的细胞因此，了解癌症的遗传原因可以帮助科学家提供更好的治疗选择[ 4-6 ]。细胞分化可以从具有不同表达水平的基因的组合开始。这种细胞改变会影响生活，并产生一些疾病，包括癌症。已经表明，基因组中的基因表达不是完全随机的，并且取决于不同的因素，包括基因组位置、生物学途径以及它们的蛋白质之间的相互作用。在这方面，研究重点是使用相对共表达分析来分析基因表达相互作用，以预测SQCC的靶向治疗选择，并通过新的候选基因进行进一步探索[19]。共表达网络分析是一种构建图二.共表达基因的蛋白质-蛋白质相互作用网络;模块A和模块B中共表达基因的蛋白质-蛋白质相互作用网络。表1在共表达基因的遗传模块中，利用网络分析方法选择了具有高连接性的重要枢纽基因。然后，在该表的第三列中解释了基于其生物学解释的这些枢纽基因与SQCC的相关关系。基因程度与肺癌的关系CFTR8[51，52]MUC48[53、54]CEACAM56[55个]KLK76[56个]EREG6[五十七]Z. Mortezaei和A. Khosravi医学信息学解锁24（2021）1005993表2模块富集分析结果：模块富集分析阐明了与肺癌相关的一些重要生物学过程、分子功能和途径。 每个共表达模块中的基因数量和每个途径或分子功能的相关参考文献已在该表中说明[27，31，32]。被确定为肺腺癌，可以帮助开发一个风险分层模型。Mortezaei等人的另一项研究[23]集中于RNA-Seq数据的非小细胞肺癌共表达网络分析。该研究确定了8个遗传模块，临床信息和富集分析有助于确定吸烟和癌症阶段相关基因。Xu等人的另一项研究[24]使用了ID生物过程、分子功能、途径数量的基因相关模块对肺癌的影响共表达网络分析以鉴定肺癌的候选生物标志物;因此，鉴定了七个共表达模块。通过对模块的丰富性分析，选择其中一个模块作为GO编号：0016,266GO编号：0008544O-聚糖加工6模块A [58]表皮发育21模块B [59在肺癌的发病机制中最重要的一个Wang等人的一项类似研究[25]使用来自肺癌的RNA-Seq基因表达数据构建了55个共表达模块。Subse-GO编号：0009913表皮细胞分化[62]第六十二章：一个女人最近，因为 的基因 每一个内部 模块，功能和 途径进行富集分析为了阐明NOTCH 1机制-GO编号：0004175内肽酶活性11模块B [63]Sinicropi-Yao等人[26]的研究应用了共表达分析和功能富集分析。还有，廖GO编号：0004252丝氨酸型内肽酶活性8模块B [64]等人[27]使用肺腺癌的RNA-Seq数据鉴定了15种KEGG ID：hsa00980外源物质代谢34、26模块A、B[65、66]基因模块然后进行功能富集分析，以创建蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络及其相关的生物活性。KEGG ID：hsa00350酪氨酸代谢37模块A [67，68]逻辑路径。此外，Delgado-Chaves等人[28]使用基因的表达水平进行共表达分析，并使用两个网络进行了分析。KEGG ID：hsa00590花生四烯酸代谢27、46模块甲乙丙[69]第六十九届创造 另一 研究 通过 东詹 et al. [29日] 使用共表达KEGG ID：hsa04915雄激素和雌激素的生物合成和代谢[70]第70话通过网络分析，发现10个共表达模块和8个与肺癌相关的hub基因。因此，功能遗传学分析用于阐明所鉴定的枢纽基因的生物学意义。在一组样本中具有共同活动趋势的基因网络。基因共表达网络分析的主要目标是功能基因注释、推断基因与疾病的关联、鉴定调控基因和候选新疾病基因。进一步的分析，包括蛋白质-蛋白质相互作用、转录因子（TF）及其靶相互作用、共表达基因的序列基序分析和甲基化组数据分析，可用于研究鉴定基因的调控作用[20，21]。共表达分析通常使用基因表达谱分析技术完成，包括微阵列和RNA-seq。在Choi等人的研究中。[22]，应用基因共表达网络分析，23个包含共表达基因的在这项研究中，我们研究了一种方法，引入SQCC癌基因使用基于网络的策略。考虑基因之间的相互作用对于理解癌症的分子机制至关重要，在这方面，基于网络的方法已经得到强调[30]。我们已经使用来自癌症基因组图谱（TCGA）数据库[6]的SQCC数据的RNA-seq来鉴定共表达基因，其中比较共表达分析应用加权基因相关网络分析（WGCNA）作为用于共表达分析的最广泛使用的包。每个模块中的选定基因需要在功能上相关，并且需要由类似的转录调控程序控制。利用基因富集分析揭示了从RNA-Seq共表达分析获得的遗传模块的意义。由于所选基因具有相似的图三.异源物质代谢途径的重要基因从SQCC的共表达网络分析结果来看，第一个选择模块的一些重要基因在异源物质代谢途径中起作用。Z. Mortezaei和A. Khosravi医学信息学解锁24（2021）1005994见图4。酪氨酸代谢途径的重要基因：从SQCC共表达网络分析的结果来看，第二个选择模块的一些重要基因在酪氨酸代谢途径中起作用。在多个样本中的表达模式，它们也表明共享的生物过程[31]。在这项研究中，我们还将药物再利用的共表达网络分析结果应用于SQCC的候选新型药物样由于该程序是一种自下而上的方法，我们部分接受了我们的发现，并寻找潜在的新型药物样化合物。这种方法可以用作鉴定新的可药物化癌基因的科学证据[32，33]。我们还确定了一个有趣的假定药物样化合物与SQCC的候选基因，受进一步的生物学和药理学分析。虽然这项研究有一个正式的程序流程，但一些药物样化合物的引入不仅为进一步的后续研究提供了更光明的前景，而且在积极的生物学证据的帮助下，我们还可以对可药用癌基因及其在SQCC形成中的各自作用进行上下分析其他研究集中在药物再利用的结果通过共表达网络分析实现[34]。例如，结直肠癌的RNA-Seq数据已被用于构建围绕ABCB 1基因的共表达模块，其可用于药物治疗。在创建的共表达网络中的再利用分析阐明了用于结肠直肠癌治疗的潜在药物我们使用共表达网络分析进行药物再利用分析的研究结果与以前的研究不同，因为最初创建的共表达模块基于分析方法和生物学方法是不同的。逻辑的解释用来达到有意义的结果。基于此，与考虑整个转录组相比，基因的子集具有消除大型网络分析中的挑战的优点。我们的研究结果表明，共表达分析的价值，以发现新的药物样化合物的SQCC。这种策略可以不同于SQCC的其他药物再利用方法，因为它采用共表达网络分析结果来发现新的生物标志物，并预期SQCC的新药物样化合物。2. 材料和方法2.1. 基因共表达分析该研究分析了由Illumina HiSeq从来自美国的178名先前未经治疗的SQCC肺部患者的肿瘤样本中生成的RNA-seq数据。从患者标本中提取RNA并进行测量，包括标准质量控制评估。数据在TCGA文章中有详细描述[6]。此外，对表达数据进行预处理，并获得表达矩阵，其中行表示基因，列表示样本。对于癌症诊断和治疗，生物标志物网络已被广泛使用，其利用了WGCNA潜力。 WGCNA作为一种有效的技术，应用基因表达谱之间在这种方法中，首先使用Pearson相关性创建了大量共表达矩阵所有基因之间的系数。然后，使用软阈值功率，将相似性矩阵X变换为邻接矩阵X（AM），指示Z. Mortezaei和A. Khosravi医学信息学解锁24（2021）1005995=图五.花生四烯酸代谢的重要基因：从SQCC的共表达网络分析结果来看，第一个选择模块的一些重要基因在花生四烯酸代谢中起作用。共表达相似性。借助无监督层次聚类，WGCNA从RNA-seq数据中创建基因模块。WGCNA的该过程与其他方法，即基于途径的技术或先前定义的基因集不相似[36]。考虑到相关系数值，使用无符号共表达网络。无符号网络的创建是由于考虑了正相关和负相关基因的兴趣。然后，利用软阈值将非负相似矩阵转换为无符号网络的加权邻接矩阵approach.使用WGCNA软件包的邻接函数来计算AM，其中使用功率参数β6作为输入，这是对共表达网络的无标度性质的满意范围。幂beta是表示网络满足无标度拓扑的最小整数。此外，拓扑重叠测度（TOM）计算从AM和用于分组基因到基于邻近度的模块。TOM矩阵的元素基于共表达网络中的共享邻居来解释基因的相似性。此外，对于模块化识别，如下所述，相异性矩阵X（1-TOM）用作输入参数[37]。随后，使用平均层次聚类算法，首先，从相异度矩阵TOM生成树。然后，使用动态树切割，在多个样品中包含一组共表达基因的模块在基因模块识别后，对每个模块，用模块特征基因（ME）作为该模块表达数据的第一主成分，总结基因表达谱WGCNA软件包用于计算模块成员，以总结获得的模块[31]。因此，功能丰富的模块化解释进行了分析下一步是代表重要的调控鉴定在所创建的生物网络中，遗传枢纽是必不可少的，因为它们可以解释模块的行为，并且与模块的功能更相关。当鉴定出多个枢纽基因时，对每个枢纽基因进行生物学分析以解释哪一个是重要的。完成了重要基因的功能富集分析在模块中。从历史上看，一个被称为“关联内疚”（GBA）的生物学原理GBA共同的功能更可能发生在相关或相互作用的基因之间。例如，遗传相互作用基因可能在导致特定表型的类似过程中发挥独特作用。因此，根据该原理，人们可以从其与一些已知候选基因的现有关联中提取几个致病基因[38]。我们已经应用了层次聚类方法，表明相似表达的基因更有可能在一个典型的功能模块中相互关联。因此，共表达网络可以提供一些初步的基因表达信息，以推断共表达基因的功能使用GBA假设。2.2. 药物重新定位分析随着癌症治疗，特别是SQCC的治疗成为世界上的挑战之一虽然药物发现是一项艰苦，耗时且昂贵的任务[39]，但许多研究人员专注于通过分析药物分子来寻找药物化合物。Z. Mortezaei和A. Khosravi医学信息学解锁24（2021）1005996见图6。雄激素和雌激素生物合成和代谢途径的重要基因;从共表达网络分析的结果， SQCC是第一个被选模块中的一些重要基因，它们在雄激素和雌激素的生物合成和代谢途径中发挥作用针对其他表型特征而制造和设计的现有药物。这种方法旨在重新利用药物，重点关注表型特征[40]。在这项研究中，模块簇基因进行了分析，以找到各种协会，其他伙伴基因和分子。所揭示的分子及其相关基因分别被认为是潜在的类药物化合物和可药用基因。通过文本挖掘、使用生物数据库（如STITCH [41]、Drugbank [42]、chEMBL [43]和PubChem[20]）进行文献调查，完成了该分析。在这项研究中，化学化合物的所有可能的关联都是用我们选择的模块化基因完成的。因此，所有相互作用在分析和解释某些基因-化合物关联作为药物-靶标相互作用时同样重要。因此，只能对潜在的药物样化合物进行介绍，需要进一步的分析研究。3. 结果和讨论3.1. 共表达模块和枢纽基因我们的研究结果最初表明，在20，000个基因中，有2000个基因变化最大。接下来，按照图1中所述的步骤应用WGCNA。 材料和方法部分，结果显示，基因被聚类成五个模块，由独特的颜色表示。图1表示五组不同模块的结果树状图，其中图底部的不同颜色表示每个模块。通过查看树和模块特征基因之间的相关性，合并的模块也在图1中指示。然后，这些模块根据其所属基因进行单独分析。 只有两个模块显示了大量的相关基因，这些基因以前被称为SQCC的癌基因。我们的分析是通过识别基于各种因素的基因-基因关联来识别功能模块的。通过对相邻基因、基因融合和共现基因的分析，构建了相关性。除上述因素外，本文还从不同的数据库中导入了所有的基因-基因互作关联，并对不同的实验集和其他研究中报道的基因进行了文本挖掘。用于识别基因-基因关联的数据库基于关于物理相互作用数据库和策划生物途径知识数据库的知识，即MINT [44] ， HPRD [45] ， BIND [46] ， DIP [47] ， BioGRID [48] ，KEGG [49]，Reactome [50]，IntAct[51] ，EcoCyc [52] ，NCI-Nature Pathway Interaction Database [53] 和Gene Ontology（GO ）[54] 。通过解析来自SGD [55]、OMIM [56]、FlyBase [57]和PubMed的大量科学文本，揭示了基因名称的统计学相关共现。这些操作已经通过STRING [58]数据库和网络工具进行了分析Z. Mortezaei和A. Khosravi医学信息学解锁24（2021）1005997见图7。花生四烯酸代谢第二模块的重要基因从SQCC的共表达网络分析结果来看，第二模块的一些重要基因 对花生四烯酸代谢有一定的影响。如图2所示，检索到的模块（模块A和B）显示了部分连接的关联网络。每个节点代表一个基因，每条边代表一个关联。模块A由126个基因组成，模块B由110个在我们的研究中发现具有重要意义的基因组成。度较高的节点是图中的枢纽节点，其可能在SQCC中具有潜在的活跃角色。中心节点在图中用度阈值SIX标识，并在表1中报告。我们在上述科学文本中解析和研究了每个模块中的基因集，并且从进一步的科学研究和策划的数据库中验证了它们的积极作用。 几个相应的基因在SQCC中表达为癌基因[59这些基因证实了本研究的生物学概述，并显示了基因共表达分析在发现新的相关基因方面的意义。与SQCC。的显著基因集是中提到补充表S1包含在肺癌中发挥各种影响作用的CFTR、MUC 4、CEACAM5、KLK 7和EREG基因[73与相应的验证基因相邻的基因的分析可以作为一个范例来研究，以确定新的参照基因在SQCC。事实上，这可以强调系统生物学在生物学中的作用癌症研究的分析。除了文本挖掘的结果，我们的发现可以通过基因本体分析进行生物学验证。对模块A的分析显示了许多积极的结果。SIX基因被鉴定为存在于GO：0016，266生物过程中，p值为0.01。发现43、40、38和22个基因分别位于ID GO：0044，421、GO：0031，988、GO：0070，062和GO：0005615的不同细胞组分上。很好上述GO分类的p值几乎为0。类似 到 的 分析 的 模块 一、 的相同 程序Z. Mortezaei和A. Khosravi医学信息学解锁24（2021）1005998见图8。第二模块中影响外源物质代谢的重要基因从SQCC的共表达网络分析结果来看，第二模块中的一些重要基因影响外源物质的代谢。为模块B复制观察到了各种生物过程，如此外，GO：0070，011、GO：0004175、GO：0004252分别是共享基因12、11和8的分子功能通路，具有名义上的错误发现率.最后，GO：0005576、GO：0070，062和GO：0005615是具有基因集58、32和26的细胞组分途径表2示出了从GO分析的该部分获得的结果，其中每个重要的生物学途径和分子功能对肺癌的影响已经在先前的研究中确定[80在这项研究中，基于路径的基因网络的两个重要的模块已创建。如图1A和1B所示。3-6，结果显示在模块A的生物学途径内存在必需基因。外源性物质代谢，酪氨酸代谢，花生四烯酸间位代谢，雄激素和雌激素生物合成途径中含有更多与肺癌相关的基因。这些通路与肺癌之间的关系以前已在参考文献中研究过[87 在模块B中，如图2所示。 7和8，花生四烯酸代谢和外源物质代谢是在该特定模块中显示大量基因的最重要途径。这些途径通常见于模块A和模块B的基因中。这一事实表明这些通路在肺癌的发生和发展中起着至关重要的作用。该途径分析的结果已在表2中更详细地说明。3.2. 用于SQCC的通过不同的来源，包括实验，数据库和文本挖掘，发现了模块A的几个预测的功能伙伴基因。鉴定的基因是SLC9A3R1、TFRC、TNNI3、TNNT2、TNNT2和C5。CANX、UBC和HSPA8也是通过实验和文本挖掘确定为功能伙伴的基因。在模块A中的功能伴侣基因和可用基因的帮助下，进一步检查了所有先前的分析。该分析的目的是从初始分散获得更累积的网络。与靶基因的分子相互作用和关联已经用模块A中的基因集和功能伴侣进行了分析。这些相互作用使得对SQCC中某些潜在的药物样分子化合物与癌基因相互作用的理想化概述成为可能。这些化合物可能被认为是进一步分析的潜在药物元素。如图S1所示，MgATP和乙醇与网络中代表基因的多个节点直接连接。MgATP被认为是许多疾病的有效靶向分子。根据Manciu等人的研究，MgATP是一种支持性配体，有助于化疗药物对人类癌细胞的多药耐药性[93]。MgATP之前已经在马斯特里赫特大学医学中心进行了癌症治疗和姑息治疗的临床试验（NCT 0056s5188）。除了MgATP之外，乙醇消费是有效和高效的，Z. Mortezaei和A. Khosravi医学信息学解锁24（2021）1005999表3基于共表达模块的药物再利用分析的药物样化合物列表;该表说明了SQCC潜在药物样化合物的名称、结构和相关参考文献。药物名称MgATP结构相关模块模块A引用[第七十一乙醇模块A[第72组胺模块B[七十皮苷模块B[74普利诺马斯特模块B[77、78]亮丙模块B[79个]TAK-385（RelugoliX）模块B[80，81]用于神经外科手术禁忌患者的治疗性神经松解术中的慢性疼痛缓解根据Allen-Gipson等人[94]进行的一项研究，乙醇通过抑制支气管上皮细胞中的核苷转运系统阻断腺苷摄取。此外，Masaki，Y.等人显示了乙醇注射治疗肺癌的效果[95]。根据对模块A进行的分析，发现模块B的预测功能伴侣基因。基于实验、数据库和文本挖掘，选择CXCR2、CSF3R、INHBA和RELA作为预测的功能伙伴。使用模块B中的基因集和上面选择的功能伴侣基因，发现了基于相互作用和先前研究的潜在药物样化合物。如图S2所示，组胺是一种活性分子化合物，可作为SQCC的潜在药物。由于与我们的基因组相互作用的数量相当高，因此该化合物可以被认为是SQCC患者的再利用药物。根据Blaya等人[96]，组氨酸胺在癌症生物学中有效。前列腺素E2是分析中发现的另一种潜在的药物样化合物。PGE2可启动细胞凋亡，诱导血管生成，干预生长促进，并最终影响癌症进展和肿瘤微环境调节[97]。药物的任何全身吸收主要在母体肺部以及肝脏和肾脏等区域清除。因此，导致肺SQCC与药物的代谢反应化合物.根据我们的结果，与Perez-Diaz等人[98]一样，根皮苷被鉴定为在大鼠肺细胞中具有某些代谢反应的其他潜在药物化合物之一。另一方面，根据先前的研究[99，100]，根皮苷或其衍生物与化疗剂组合可潜在地用于治疗癌症。因此，根皮苷在SQCC中的作用的体内分析建议。此外，Prinomastat与MMP 13之间的相互作用在分析中具有重要意义。根据DrugBank，Prinomastat适用于治疗脑癌，肺癌和前列腺癌[101，102]。亮丙瑞林和TAK-385（RelugoliX）是两种与GNRHR基因相互作用的药物化合物。这两种分子都是SQCC的假想药物化合物这种解释是由于药物化合物在不同癌症途径中的作用，主要是在癌细胞增殖中的抑制作用[103表3显示了本节中获得的结果，包括潜在的药物样用于肺癌的化合物，它们的结构和相关参考文献[86根据药理学研究，引入任何新药对于治疗任何疾病都有效的化合物需要通过几个关键的测试和实验进行许多程序研究和分析。 在 这 学习， 我们 关注 是 集中 对 介绍Z. Mortezaei和A. Khosravi医学信息学解锁24（2021）10059910SQCC的癌基因。由于该程序是一种自下而上的方法，我们的发现已被部分接受，并已寻找潜在的药物样化合物。这种方法可以作为鉴定可药物化的癌基因的科学依据。我们的研究结果没有提出任何关于引入新治疗方法的声明，但仅介绍了几种药物样化合物进行后续研究。这些研究可以是分子动力学（MD）模拟、药效团分析、药理学、药效学分析、毒理学分析、活性模式分析、细胞样实验分析、给药模式分析、动物试验以及最后的临床试验分析。例如，可以在SQCC的鼠模型上检查用于验证靶向疗法的此类实验。所提出的药物作为SQCC靶向治疗的潜在有效性可以应用于合适的细胞系，并在应用动物模型之前进行一些药理学和X学测试。如果靶向治疗成功，它们可能会导致人类SQCC的新靶向治疗。因此，通过考虑这种方法，提供了几种建议来引入各种药物化合物，可能证明有效治疗SQCC。一个新的程序方法与以前的科学支持从科学的角度来看，证据被认为是一种新的方法论。虽然本研究中报告的一些途径、生物过程和基因已经在引用的文献中提供，但使用了与本文进行的网络分析不同的方法。除了重申以前的结果，这一事实可以是我们的研究报告重复结果的新颖性。将这种方法应用于不同的癌症类型可能是这项工作的未来扩展。此外，还需要进一步的实验验证和生物学研究来确认网络分析的结果。此外，网络生成的过程可以被细化以考虑基因表达之间的线性和非线性关系。虽然这项研究有一个正式的程序流程，但一些药物样化合物的引入不仅为进一步的后续研究提供了更光明的前景，而且在积极的生物学证据的帮助下，还可以研究可药用癌基因及其在SQCC形成中各自的4. 结论在这项研究中，共表达，生物网络和药物回购分析被用来确定基因，生物学途径，和推定的药物SQCC。为此，首先回顾了以前的研究，以描述SQCC的遗传学、相关的生物学途径、现有的治疗方案以及本文用于共表达和药物重新定位分析的方法。然后对SQCC的RNA-Seq数据进行共表达网络分析，以鉴定含有共表达基因的五个遗传模块。然后进行用于遗传富集分析的共表达网络分析以找到有价值的结果，其可用于药物再利用;因此利用生物途径分析、PPI相互作用和不同的数据库。根据先前报道的SQCC和遗传模块成员之间的关联，在其他模块中选择了两个癌症相关模块。对所选模块的基于生物学途径的解释有助于鉴定显示与SQCC有一定关联的候选基因，同时考虑它们的共表达基因。总之，WGCNA作为一种基因共表达分析工具，应用内疚协会检测与SQCC相关的遗传原因，了解其病因，并帮助开发有针对性的癌症治疗。此外，基于基因共表达分析和模块富集分析，还获得了生物学上有价值的结果，包括生物学过程和途径。这些发现包括与SQCC相关的五个重要基因和九个生物过程和途径。这些发现可用于预防每位患者的肺癌发生和进展，因此可提供高水平的希望在发展中个性化 药 还有， 使用药物-再利用分析表明，一些类药物化合物有望成为SQCC的新型靶向治疗药物数据归档本文没有报告任何新的经验数据或软件。竞合利益作者报告说，这篇文章的发表没有利益冲突。确认尚不适用附录A. 补充数据本文的补充数据可在https：//doi网站上找到。org/10.1016/j.imu.2021.100599。引用[1] 思考BA。癌症遗传学Nature 2001;411（6835）：336-41.https://doi.org/10.1038/35077207.[2] Hanahan D，Weinberg RA.癌症的标志：下一代。Cell 2011;144（5）：646-74.https://doi.org/10.1016/j.cell.2011.02.013网站。[3] Sung H，FerlayJ， Siegel RL，Laversanne M，Soerjomataram I，Jemal A，Bray F. 2020年全球癌症统计数据：GLOBOCAN估计全球185个国家36种癌症的发病率和CA A CancerJ Clin 2021.网址：//doi. org/10.3322/caac.21660。[4] 杨伟杰，王伟杰，王伟.通过第二代测序了解癌症基因组的进展。Nat RevGenet 2010;11（10）：685-96。https://doi.org/10.1038/nrg2841。[5] Risch A，Plass C.肺癌的表观遗传学和遗传学。 Int J Canc2008;123（1）：1-7. https://doi.org/10.1002/ijc.23605网站。[6] 癌症基因组图谱研究N。全面的基因组表征鳞状细胞肺癌Nature2012;489（7417）：519-25.https://doi.org/10.1038/nature11404.[7] 曹强，董志，刘胜，安刚，严波，雷亮。转移相关ceRNA网络的构建揭示了肺癌的预后特征2020年癌症细胞国际会议;20：1[8] 是的，布兰潘。鳞状细胞起源细胞的破译癌Nat Rev Canc2018;18（9）：549-61。[9] 王立清，赵林华，乔永中.肺癌潜在治疗靶点的生物信息学分析。Mol MedRep2016;13（3）：1975-82。[10] LeithnerK，WohlkoenigC，StacherE，LindenmannJ，HofmannNA，Gall′eB，Guelly C，Quehenberger F，Stiegler P，Smolle-Jüttner F-M.低氧可增加新型肺癌离体模型中膜金属内肽酶的表达-肿瘤间质细胞的作用。BMC Canc2014;14（1）：1-13.[11] Chakraborti S，SarkarJ，Pramanik PK，Chakraborti T.蛋白酶在肺部疾病中的作用：简要概述。人类疾病中的蛋白酶2017：333-74。[12] MurrayAS，Varela FA，List K.II型跨膜丝氨酸蛋白酶作为潜在的癌症治疗的靶点。生物化学2016;397（9）：815-26。[13] Lemjabbar-AlaouiH，McKinney A，Yang Y-W，Tran VM，Phillips JJ. 基化肺癌和脑癌的改变。 AdvCancRes 2015;126：305-44.[14] 梁毅，韩平，王涛，任宏，高立，石平，张S，杨爱，李智，陈明。非小细胞肺癌患者血清N-和O-聚糖谱的分期相关差异临床蛋白质组学2019;16（1）：20.[15] McCreery MQ，Balmain A.癌症的化学致癌模型：回到未来。 2017年。[16] 詹X，黄Y，钱S.肺癌中蛋白质酪氨酸硝化的研究现状与展望。Curr MedChem2018;25（29）：3435-54。[17] Lau SS，McMahon JB，McMenamin MG，Schuller HM，Boyd MR.人肺癌细胞系中花生四烯酸的代谢。癌症研究1987;47（14）：3757-62。[18] M'arquez-Gar b'nDC，ChenHW，FishbeinMC，GoodglickL，PietrasRJ. 雌激素受体信号通路在人类非小细胞肺癌。类固醇2007;72（2）：135-43。https://doi.org/10.1016/j.steroids.2006.11.019网站。[19] 廖如如，渡边H，迈耶森M，哈默曼PS.肺鳞癌的靶向治疗。肺癌管理2012;1（4）：293-300。网址：//doi. org/10.2217/lmt.12.40。[20] Mahler N，WangJ， Terebieniec BK，Ingvarsson PK，Street NR，Hvidsten TR.基因共表达网络的连通性是选择性约束的重要决定因素。PLoS Genet 2017;13（4）：e1006402。https://doi.org/10.1371/journal的网站。pgen.1006402。[21] van Dam S，Vosa U，van der Graaf A，Franke L，de Magalhaes JP.用于功能分类和基因疾病预测的基因共表达分析。简报Bioinf 2017.https://doi.org/10.1093/bib/bbw139网站。Z. Mortezaei和A. Khosravi医学信息学解锁24（2021）10059911[22] Choi H，Na KJ.基于基因共表达网络和深度学习的肺癌危险分层模型BioMed Res Int 2018;2018.[23] Mortezaei Z，Tavallaei M，Hosseini SM.考虑到吸烟状况，共表达网络分析的非小细胞肺癌在不同的癌症阶段，展示了重要的基因和途径。JCell Biochem 2019;120（11）：19172-85.[24] 徐新，徐丽，黄华，李军，董S，金丽，马智，李丽。基于加权基因共表达网络的肺癌细胞增殖及预后相关生物标志物的筛选 BioMed Res Int2020;2020.[25] Wang D，Haley JD，Thompson P.上皮间质转化的比较基因共表达网络分析揭示了肺癌进展阶段BMC Canc2017;17（1）：1-12.[26] Sinicropi-Yao SL，Amann JM，Lopez DLY，Cerciello F，Coombes KR，CarboneDP. 共表达分析揭示了不同作用的机制，NSCLC中的NOTCH1。J Thorac Oncol2019;14（2）：223-36。[27] 廖英，王英，程明，黄春，范晓。控制癌症干细胞特征的加权基因共表达网络分析揭示了肺腺癌的预后生物标志物。前基因2020;11：311.[28] Delgado-ChavesFM，Go'mez-VelaF，García-TorresM，DiplomatF，V'azquezNogueraJL.基因共表达网络的计算推理用于肺癌生物标志物的鉴定：一种集成方法。基因2019;10（12）：962。[29] 郑萍芳，陈良智，关永智，刘萍。加权基因共表达网络分析识别与冠状动脉相关的特异性模块和枢纽基因。疾病Sci Rep2021;11（1）：1-13.[30] 放大图片作者：BarabasiAL，Gulbahce N，Loscalzo J. 网络医学：一种基于网络的接近人类疾病。Nat Rev Genet 2011;12（1）：56-68.https://doi.org/10.1038/nrg2918.[31] 作者：J. P. WGCNA：一个用于加权相关网络分析的R软件包。BMC Bioinf2008;9：559. https://doi.org/10.1186/1471-2105-9-559网站。[32] KhosraviA，Kouhsar M，Goliaei B，Jayaram B，Masoudi-Nejad A.系统使用PheWAS相关网络分析基因和疾病。Comput BiolMed 2019;109：311-21.[33] Khosravi A，Jayaram B，Goliaei B，Masoudi-Nejad