多基因风险评分涉及全球祖先常见疾病的跨族群可转移性研究

短文100万人中跨祖先常见疾病的全基因组风险预测亮点d多基因风险评分d研究了四个全球祖先群体和整个欧洲的四种常见疾病d减贫战略的可转移性在欧洲血统中很高，在非洲血统d在芬兰，减作者妮娜·马尔斯，西尼·柯米宁颜珍风...作者：Andrea Ganna萨穆利？里帕蒂？马丁对应samuli. helsinki.fi简言之结合欧洲、美国和亚洲的六个生物库，Mars等人评估了四种常见疾病多基因风险评分的跨祖先可转移性：冠状动脉疾病、2型糖尿病、乳腺癌和前列腺癌。他们观察到不同欧洲血统的个体之间具有良好的跨血统可转移性，但非洲，南亚和东亚血统的个体可转移性较差，这突出了临床翻译多基因风险评分开发的多样性的必要性。Mars等人，2022，细胞基因组学2，1001182022年4月13日-作者。https://doi.org/10.1016/j.xgen.2022.100118会会开放获取短文100万人中跨祖先常见疾病Nina Mars，1Sini Kerminen，1Yen-Chen A.Feng，2，3，4，20Masahiro Kanai，3，4，5Kristi Laüll，6Laurent F.托马斯789Anne Heidi Skogholt，8Pietro della Briotta Parolo，1The Biobank Japan Project，10FinnGen，22Benjamin M.尼尔，3，4，11乔丹W.Smoller，2，4，11Maiken E.Gabrielsen，8，12Kristian Hveem，8Reedik Magi，6Koichi Matsuda，13冈田幸德，14，15，16，21马蒂皮里宁，1，17，18阿尔诺帕洛蒂，1，3，4安德烈甘纳，1，3，19艾丽西亚R。马丁，3，4，5和萨穆利里帕蒂1，17，19，23，*1芬兰分子医学研究所，FIMM，HiLIFE，赫尔辛基大学，Biomedicum 2U，Tukholmankatu 8，00290 Helsinki，Finland2美国马萨诸塞州波士顿总医院基因组医学中心精神病学和神经发育遗传学部门3美国马萨诸塞州波士顿总医院医学系分析和转化遗传学部门4麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所斯坦利精神病学研究中心，美国马萨诸塞州剑桥5麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所医学和群体遗传学项目，美国马萨诸塞州剑桥6爱沙尼亚塔尔图大学基因组研究所爱沙尼亚基因组中心，爱沙尼亚7挪威特隆赫姆挪威科技大学临床与分子医学系八千。G.挪威特隆赫姆挪威科技大学医学与健康学院公共卫生与护理系捷成遗传流行病学中心9BioCore -生物信息学核心设施，挪威科技大学，挪威10东京大学医学科学研究所，日本11美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院12挪威特隆赫姆挪威科技大学医学与健康科学学院公共卫生与护理系HUNT研究中心13东京大学研究生院前沿科学研究科计算生物学与医学科学部门14大坂大学医学研究生院统计遗传学部门15大坂大学免疫学前沿研究中心统计免疫学实验室（WPI-IFReC）16大坂大学开放和跨学科研究倡议研究所医学科学部综合前沿研究17芬兰赫尔辛基大学公共卫生系18芬兰赫尔辛基大学数学与统计系19美国麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所20国立台湾大学公共卫生学院流行病学与预防医学研究所，台湾21日本神奈川理研综合医学中心系统遗传学实验室22更多详情请参阅补充资料23引线触点* 通讯地址：samuli. helsinki.fihttps://doi.org/10.1016/j.xgen.2022.100118总结多基因风险评分（PRS）通过组合整个基因组的风险效应来衡量遗传疾病的易感性。对于冠状动脉疾病（CAD）、2型糖尿病（T2D）以及乳腺癌和前列腺癌，我们在欧洲、美国和亚洲的6个生物库中对全基因组PRS进行了跨祖先评价。我们研究了这些高度多基因的，全基因组的PRSs在全球祖先，欧洲人口与不同的医疗保健系统，和当地的人口亚结构的人口隔离的可转移性。所有四个PRS在欧洲和亚洲人群中具有相似的准确性，在非洲血统的较小群体中具有较差的可转移性在欧洲血统的不同人群，并在早期和晚期定居地区与不同的最近在芬兰的人口瓶颈的PRSs具有高度相似的效果将全基因组PRS与含有较少数量变体的PRS进行比较，高度多基因的全基因组PRS通常显示出更高的效应量和更好的跨全球祖先的可传递性。我们的研究结果表明，在调查的人群中，目前常见疾病的全基因组多基因评分在欧洲血统的个体的不同医疗保健环境中具有临床实用性的潜力，但在非洲血统的个体中的实用性目前要低得多。Cell Genomics2，100118，April 13，2022？作者。1这是一篇基于CC BY-NC-ND许可证的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。会开放获取短文2细胞基因组学2，100118，2022介绍多基因风险评分（PRS）通过总结整个基因组的估计多基因效应来捕获个体PRS在改善许多常见复杂疾病（如心脏代谢疾病和常见癌症）的高风险个体的检测方面显示出巨大的前景。1-目前，这限制了PRS的潜在临床效用，并可能导致不同社会和医疗保健系统在实施PRS时的健康差异5我们评估了四种常见复杂疾病（冠状动脉疾病（CAD）、2型糖尿病（T2D）、乳腺癌和前列腺癌）中多个人群和祖先组的PRS风险估计值的变异性，这些疾病显示出超出常规临床风险评分的前景。2，6-我们计算了全基因组PRS，从大型疾病遗传学协会发布和提供的全基因组关联研究（GWAS）获得输入权重。11-这反映了当前的现实，即大多数PRS是在欧洲血统的个体中开发和测试的。为了广泛评估以欧洲为中心的研究偏倚对PRS可移植性的影响，我们在三个水平上对我们的全基因组PRS进行了跨血统评价：跨全球血统、跨欧洲人群和芬兰本地，芬兰是一个具有众所周知的人群亚结构的欧洲国家。15结果6项生物样本库研究的描述性统计量见表1。其中包括日本生物银行（n = 178，726），爱沙尼亚生物银行（n = 110，597），FinnGen（n = 258，402），Trøndelag健康研究（HUNT，n =69，422），马萨诸塞州总布里格姆（MGB）生物银行（n =27，231）和英国生物银行（n = 358，922）。所代表的祖先是欧洲人、南亚人、东亚人和非洲人。病例总数为CAD 88，830例，T2D 110，685例，乳腺癌32，922例，前列腺癌26，700例，平均年龄范围为43.4从爱沙尼亚生物库的63.1年到日本生物库的63.1年。妇女的比例从日本生物库的46.3%到爱沙尼亚生物库的67.3%不等。对于每种疾病，我们的主要PRS使用LDpred（每个PRS中>600万个变体;表S1）计算11然后，我们通过比较生物库和祖先组之间在三个祖先变异水平上的比值比（OR）估计值来评估PRS的可转移性：（1）英国生物样本库英国EUR 343，676 56.9（8.0）53.7 17，986 62.1（8.9）13，616 54.6（8.5）11，075 54.0（8.1）7，429 59.7（6.2）CAD例88 830人表1.研究特征乳腺癌T2d例N = 110，前列腺癌样本量AAO，平均值年龄，平均值案件，N = 32 922AAO，平均值AAO，平均值案件，N = 26 700AAO，平均值生物库欧洲血统（n = 807，793）妇女，%血统爱 沙 尼亚 芬 兰挪威美国爱沙尼亚生物库FinnGen亨特MGB生物样本库EUREUREUREUR110,597258,40269,42225,69667.356.553.053.143.4（16.0）60.3（17.1）*50.85,06425,7066,5943,20667.5（11.9）64.9（11.8）69.07,06637,0015,2285,18260.9（12.7）60.1（11.9）68.11,37911,5731,7311,51359.5（13.4）59.0（11.6）61.71,2028,7092,2241,59368.7（9.2）68.5（8.1）70.6其他血统（n = 195，507）日本生物银行英国生物银行英国生物银行日本美国联合王国EASAFRSAS63.1（14.0）54.1（16.3）51.9178,7261,5357,6187,62846.361.457.046.129,08028516974061.7–56.9（10.3）58.640,1216606911,12056.2–50.2（8.9）50.05,3166413213956.1–50.2（9.1）51.25,1928019972EUR =欧洲人，EAS =东亚人，AFR =非洲人（英国生物样本库中自我报告的非洲人/加勒比人），SAS =南亚人，CAD =冠状动脉疾病，T2 D = 2型糖尿病，AAO =发病年龄，SD=标准差。疾病定义按队列列于STAR方法中。在HUNT中，我们显示了参与HUNT 2或HUNT 3的人的基线年龄，以及参与两者的个体的这些基线年龄的平均值* 随访结束时的年龄。71.1–57.4（7.4）59.6细胞基因组学2，100118，2022年4月13日3会开放获取短文B一C图1.多基因风险评分（PRS）在不同祖先中的效应量(A) 各血统组的结果，(B) 结果显示，不同的欧洲血统人群。(C) 芬兰早期和晚期定居地区的结果（FinnGen）。（图例接下页）4细胞基因组学2，100118，2022会开放获取短文（2）在具有欧洲血统但具有不同医疗保健系统的人群中，以及（3）在芬兰的亚人群中，芬兰是一个具有全国统一医疗保健系统的国家，在人口结构中具有众所周知的早期和晚期定居划分，先前有PRS分层的证据。16图1A显示了在三个祖先群体中PRS的每SD增加的OR：欧洲人、南亚人和东亚人以及非洲人祖先。CAD的OR估计值范围为1.10 - 1.53，T2 D为1.24 - 1.66，乳腺癌为0.90 - 1.49，前列腺癌为1.35 - 2.21（表S2）。对于所有四种疾病，非洲血统的个体的效应量最低，欧洲血统的个体最高，其次是南亚和东亚血统的个体，其效应量相似或略低。在乳腺癌中，我们没有检测到非洲血统女性与乳腺癌的相关性（英国生物库中OR 1.12，95% CI0.93MGB Biobank），但观察UK Biobank中因果变异分数的不同LDpred参数的影响（图S1），如果分数是基于非洲血统个体而不是欧洲血统个体选择的，则PRS将与非洲血统个体中的OR1.40（1.13-1.72）相关在其他疾病中，组分的选择只有相当小的影响。图1B比较了具有欧洲血统的不同人群的效应量。总体而言，欧洲血统样本中估计值之间的变化要小得多，CAD的范围为1.35至1.64，T2D的范围为1.46至1.78乳腺癌从1.45到1.50，前列腺癌从1.66到1.96。对于CAD和T2D，英国生物库的估计值最高，MGB生物库最低。所有生物库的乳腺癌估计值高度相似，芬兰人的前列腺癌估计值最高。图1C显示了芬兰早期和晚期定居区的估计值所有四种疾病的效应量在整个地区乳腺癌再次检测到最相似的在一组更详细的地理区域中，调查结果也高度相似（图S2）。最后，我们在UK Biobank中将LD pred PRS与主要在欧洲血统个体中生成的两种其他类型的PRS进行了比较：（1）与先前发表的包含较少数量的变体3、10、17、18的PRS，以及（2）与使用PRS-CS生成的全基因组PRS，其将分析限制在HapMap 3变体（图2，表S3）。PRS-CS在2/4疾病（欧洲）和3/4疾病（南亚）中观察到最高效应量。在T2D中，三种PRS的效应量相当相似。在非洲/加勒比血统中，表现最好的PRS因疾病而异：在CAD中，LDpred和PRS-CS具有最高且高度相似的效应;在T2 D中，LDpred具有最高的效应量，但不同PRS之间的差异相当小;在乳腺癌中，PRS-CS PRS具有最高的效应量，具有相当大的下降（至效应量的27%），有限变异PRS中度下降至70%;在前列腺癌中，有限变异PRS的效应量最高，其他PRS的效应量下降可考虑。查看UK生物样本库中不同CAD PRS在血统间的可转移性（图2;表S3），观察到PRS-CS PRS的可转移性最佳（与欧洲血统相比，南亚血统下降至90%对于T2 D PRS，PRS之间的可转移性高度相似（南亚血统下降至85%对于乳腺癌PRS，观察到LDpred PRS（降至95%）和PRS-CS PRS（降至83%）向南亚血统的最佳可对于乳腺癌PRS，观察到PRS-CS PRS向非洲/加勒比血统的可转移性最好（降至74%），其次是有限变异PRS（降至60%）。对于前列腺癌PRS，所有PRS均显示出对南亚血统的良好可转移性，但对于有限变异PRS观察到对非洲/加勒比血统的最佳可转移性。讨论通过将6个生物库的数据与100万个样本相结合，我们发现，在4种对公共卫生影响巨大的主要疾病和发育良好的全基因组PRS中，CAD、T2D、乳腺癌和前列腺癌的评分在欧洲和南亚和东亚人群中转移良好我们还表明，PRSs转移到非洲血统的个人更差。在欧洲血统的人群中，我们观察到风险估计只有很小的变异性。在芬兰，一个有充分记录的南部和西部的早期定居地区和东部和北部的晚期定居地区之间的遗传差异的国家，我们观察到基本上没有变化的风险估计。16有几项研究研究了PRS对常见疾病的跨祖先性能，但大多数此类研究使用的PRS包含少量变体，由大约几十到几百个遗传变体组成。18-30-31，34，37据我们所知，这是迄今为止评估这些全基因组欧洲血统PRS跨血统的最大规模研究，并对不同欧洲血统队列以及具有众所周知的东西差异的国家内的影响进行了额外评估我们按血统排列的效应量顺序--欧洲人最大，其次是南亚和东亚人，非洲人的效应量通常最低--与人口历史一致，显示PRS增加1 SD的OR和95% CI（CI）病例和对照例数见表1（A）中的合并OR在（C）中，在FinnGen的258，402人中，有8，117人被排除在外，其中3，157人出生在国外，4，304人出生在割让给苏联的地区，182人出生在福克兰群岛，474人缺失数据。芬兰各地区的详细信息(C)在FinnGen在STAR方法中的描述中提供。CAD =冠状动脉疾病，T2D = 2型糖尿病。细胞基因组学2，100118，2022年4月13日5会开放获取短文英国生物样本库，欧洲英国生物样本库，南亚英国生物样本库，非洲/加勒比地区3.03.03.02.52.52.52.01.52.01.52.01.5有限变量PRS LDpredPRS−CS1.01.01.0图2.比较的多基因风险评分（减贫战略）生成与不同方法该图显示了UK生物库中三种类型的PRS的比较：先前公布的使用较少数量的变体的PRS（“有限变体PRS”），用LDpred产生的3、10、17、18个PRS，以及用PRS-CS产生的PRS。显示了PRS增加1个 SD的各祖先的OR和95% CI详细的效应量比较见表S3。CAD =冠状动脉疾病，T2D = 2型糖尿病。表1显示了病例和对照的各自数量与先前使用较少数量的变体的研究一致，并从人体测量特征和脂质生物标志物的预测准确性的比较中获得进一步的证据。第五、十九、二十二、二十四、二十六、三十四、三十八、三十九条还将全基因组PRS与含有较少数量变体的PRS进行比较。一般而言，全基因组PRS，特别是用PRS-CS产生的PRS，赋予最大的效应量。前列腺癌中的有限变异PRS是一个例外，但与前列腺癌的LDpred和PRS-CS PRS相比，它基于两倍大且多样化的GWAS18，这可以解释为什么它在欧洲血统的个体中表现最好。与含有较少数量变体的PRS相比，全基因组PRS通常表现出更好的性能和对南亚和非洲血统个体的更高可转移性。13，18主要的例外是非洲血统，其中前列腺癌PRS由269个变体组成，超过了LDpred和PRS-CS PRS。其中一个原因可能是，269个PRS的GWAS高度多样化，包含多个非洲血统的个体队列，18而在其他疾病的PRS中，GWAS主要基于欧洲血统的个体。这一发现进一步强调了遗传发现研究需要更多的多样性，以及优化跨祖先多基因风险预测研究的必要性。芬兰有两个著名的遗传亚群，其中人口分层已观察到以前。16先前的研究表明，隐性孟德尔疾病和芬兰常见疾病的罕见高影响变体的等位基因频率存在地理差异，早期和晚期定居地区之间存在有充分记录的遗传差异。40，41因此，我们研究了这种梯度是否会影响生产者责任计划的效用尽管存在这些遗传亚结构，但我们的研究结果显示，早期和晚期定居地区之间的效应大小高度相似，表明精细规模的种群结构和最近的遗传瓶颈并不影响PRS的可转移性。PRS在识别早发性疾病风险个体和提高准确性风险估计的个体携带突变的高影响致病基因，如已知的乳腺癌易感性基因。2，6，42创建PRS风险函数有两个关键步骤：（1）使用来自独立数据集的效应大小计算遗传变量的加权和在这两个步骤中都需要考虑到可转让性。目前，广泛用于绘制变体重量的大规模GWAS严重偏向于欧洲血统的个体这使得它们不太适合为其他祖先的个体生成PRS，这是由于例如不同的等位基因频率和遗传结构在种群中，以及不同的LD模式。38每个祖先群体中的PRS分布也取决于这些相同的遗传因素，因此可以在祖先群体之间产生原始PRS分布的相当大的差异。[43]调整这些差异的最佳方法是有一个与目标祖先群体相对应的参考此外，由于用于构建PRS的方法选择，PRS分布可能会有所不同，26并且可能仅对类似处理的数据集进行重新缩放，以减少基因型质量控制和技术人为因素的影响。可采取若干措施，改进减贫战略在各族裔中的效用。 最重要的是，我们需要在GWAS中更好地代表不同的祖先。18，44- 48在用于生成我们的全基因组PRS的四个GWAS中，非欧洲血统的个体的比例对于CAD是最高的（23%），其中大多数是南亚或东亚血统。 在乳腺癌中，东亚血统的个体比例为11%，而T2D和前列腺癌GWAS仅限于欧洲血统的个体。同样，我们需要战略，以占遗传混合，以及仔细调整的PRS对足够的参考样本方面的祖先，并在相关的，有关的亚群。46，49-根据SD的OR（95%根据SD的OR（95%根据SD的OR（95%6细胞基因组学2，100118，2022会开放获取短文预测52、53和可转移性也可以通过利用关于功能注释的信息54该研究对这项研究的解释应考虑到某些局限性。尽管研究的个体数量很大，但南亚或非洲血统的样本量仍然相当小，特别是对于乳腺癌和前列腺癌的分析虽然我们的比较显示欧洲血统的队列之间的差异相对较小，但可能是由于混合血统等原因，个体之间的风险估计值存在差异预测性能和剂量反应的差异可以反映遗传结构的真实差异，但结果可能受到多种其他人群和参考样本相关因素的影响，例如年龄和性别分布、疾病定义、样本确定以及环境风险因素的变化55这项研究涉及基于医院的生物库（日本生物库，MGB生物库）和基于人口的生物库（爱沙尼亚生物库，HUNT，英国生物库），以及两者的混合物（FinnGen）。数据集之间存在表型差异，范围从单一ICD记录到高质量癌症和药物报销登记。尽管各国、卫生系统和生物库特征存在差异，但我们观察到所有PRS在相似人群中具有良好的可转移性。我们的观察结果可能有助于确定人口和祖先特定的参考样本的PRS计算在研究的四种疾病。此外，不同人群之间的风险差异可能源于一系列因素，包括社会经济和医疗保健系统相关因素以及不同水平的传统疾病风险因素。5659总之，我们观察到CAD、T2D、乳腺癌和前列腺癌的大部分欧洲血统来源的全基因组PRS在欧洲和亚洲血统的生物库中具有良好的可转移性，但对于非洲血统的个体则没有。高度多基因的、全基因组的PRS通常比含有较少数量变异的PRS显示出更好的跨祖先的这一大规模研究进一步强调了遗传研究多样性的迫切需要，以及对基于人口和祖先的参考样本的需要。如果不优先考虑PRS评估和翻译工作的多样性，在临床护理中广泛采用PRS可能会加剧健康差异，克服缺乏多样性的努力有很大的潜力改善各祖先的健康结果。STAR+方法本文件的在线版本提供了详细的方法，包括以下内容：d关键资源表d资源可用性B电极导线触点B材料供应情况B数据和代码可用性d实验模型和子系统BBioBank JapanBEstonianBiobankBFinnGenBHuntBMGB生物样本库BUK生物样本库d方法样本B多基因风险评分d量化和统计分析补充信息补 充 信 息 可 以 在 www.example.com 上 找 到 https://doi.org/10.1016/j 。xgen.2022.100118。财团FinnGen财团的成员有：Aarno Palotie、Mark Daly、Bridget Quiney-Gills、Howard Jacob、Dirk Paul、Athena Matakidou、Adam Platt、Heiko Runz、Sally John 、 George Okafo 、 Nathan Lawless 、 Robert Plenge 、 JosephMaranville 、 Mark McCarthy 、 Julie Hunkapiller 、 Margaret G. Ehm ， KirsiAuro，Simonne Longerich，Caroline Fox，Anders Ma？larstig，KatherineKlinger ， Deepak Raipal ， Eric Green ， Robert Graham ， Robert Yang ，ChrisMa kela é ，Jaakko Kaprio ， Petri Virolainen ， Antti Hakanen ， TerhiKilpi，Markus Perola，Jukka Partanen，Anne Pitka ranta，Juhani Junttila，Raisa Serpi ， Tarja Laitinen ， Veli-Matti Kosma ， Jari Laukkanen ， MarcoHautalahti ， Outi Tuo- vila ， Raimo Pakkanen ， Jeffrey Waring ， BridgetPakey-Gillis ， Fedik Rahimov ， Ioanna Tachmazidou ， Chia-Yen Chen ，Heiko Runz ， Zhihao Ding ， Marc Jung ， Shameek Biswas ， RionPendergrass ， Julie Hunkapiller ， Margaret G.Ehm ， Da-vid Pulford， NehaRaghavan，Adriana Huertas-Vazquez，Jae-Hoon Sul，Anders Ma？larstig，XinliHu，Katherine Klinger，Robert Graham，Eric Green，Sahar Mo-zaffari，DawnWaterworth ， Nicole Renaud ， Ma 'en Obeidat ， Samuli Ripatti ， Jo-hannaSchleutker，Markus Perola，Mikko Arvas，Olli Carpe' n，Reetta Hinttala，JohannesKettunen ， Arto Mannermaa ， Katriina Aalto-Seta 'la' ， Mika Ka 'honen ， JariLaukkanen ， Johanna Maikela ， Reetta Ka lvia inen ， Valtteri Julkunen ， HilkkaSoininen，Anne Remes，Mikko Hiltunen，Jukka Peltola，Minna Raivio，PenttiTienari，Juha Rinne，Roosa Kallionpa a，Juulia Partanen，Ali Abbasi，Adam Zie-mann，Nizar Smaoui，Anne Lehtonen，Susan Eaton，Heiko Runz，Sanni Lah-denpera？，Shameek Biswas，Julie Hunkapiller，Natalie Bowers，Edmond Teng，Rion Pendergrass ， Fanli Xu ， David Pulford ， Kirsi Auro ， Laura Addis， JohnEicher，Qingqin S Li，Karen He，Ekaterina Khramtsova，Neha Raghavan，MarttiFa rkila，Jukka Koenya，Sampsa Pikkarainen，Airi Jussila，Katri Kauki-nen，TimoBlomster，Mikko Kiviniemi，Markku Kavitilainen，Mark Daly，Ali Ab-basi，JeffreyWaring ， Nizar Smaoui ， Fedik Rahimov ， Anne Lehtonen ， Tim Lu ， NatalieBowers，Rion Pendergrass，Linda McCarthy，Amy Hart，Meijian Guan，Jason Miller，Kirsi Kalpala，Melissa Miller，Xinli Hu，Kari Eklund，AnttiKoma-oma？ki，Pia Isoma？ki，Laura Pirila？，Oili Kaipiainen-Seppa？nen，Johanna Huhta-kangas，Nina Mars，阿里·阿巴西，杰弗里·华林，费迪克·拉希莫夫，阿平亚·勒特拉-塔纳库尔，尼扎尔·斯马维，安妮·莱赫托宁，大卫·克洛斯，马拉·霍赫菲尔德，娜塔莉·鲍尔斯，里翁·彭德格拉斯，豪尔赫·埃斯帕萨·戈迪略，基尔西·奥罗，道恩·沃特沃思，Fabiana Farias，KirsiKalpala ， Nan Bing ， Xinli Hu ， Tarja Laitinen ， Margit Pelkonen ， PaulaKaughan ， Hannu Kankaanranta ， Terttu Harju ， Riitta Lahesmaa ， NizarSmaoui，Alex Mackay，Glenda Lassi，Susan Eaton，Hubert Chen，RionPendergrass ， Natalie Bowers ， Joanna Betts ， Kirsi Auro ， RajashreeMishra，Majd Mouded，Debby Ngo，Teemu Niiranen，Felix Vaura，VeikkoSalomaa ， Kaj Metsa rinne ， Jenni Aittokallio ， Mika Ka eho nen ， Jussi细胞基因组学2，100118，2022年4月13日7会开放获取短文Hernesniemi，Daniel Gordin，Juha Sinisalo，Marja-Riitta Taskinen，TiinamaijaTuomi，Timo Hiltunen，Jari Laukkanen，Amanda Elliott，Mary Pat Reeve，SanniRuotsalainen，Benjamin Challis，Dirk Paul，Julie Hunkapiller，Natalie Bowers，Rion Pender-grass，Audrey Chu，Kirsi Auro，Dermot Reilly，Mike Mendelson，Jaakko Parkki-nen，Melissa Miller，Tuomo Meretoja，Heikki Joensuu，Olli Carpe'n，Johanna Mattson，Eveliina Salminen，Annika Auranen，Peeter Karihtala，Paivi Auvinen，Klaus Elenius，Johanna Schleutker，Esa Pitka nen，Nina Mars，Mark Daly ， Relja Popovic ， Jeffrey Waring ， Bridget Pastey-Gillis ， AnneLehtonen，Jennifer8细胞基因组学2，100118，2022会开放获取短文Schutzman，Julie Hunkapiller，Natalie Bowers，Rion Pendergrass，DipteeKul-karni ， Kirsi Auro ， Alessandro Porello ， Andrey Loboda ， HeliLehtonen ， Stefan McDonough ， Sauli Vuoti ， Kai Kaarniranta ， Joni ATurunen ， Terhi Ollila ， Hannu Uusitalo ， Juha Karjalainen ， Esa Pitka ¨nen ， Mengzhen Liu ，Heiko Runz ，Stepha-nie Loomis， Erich Strauss，Natalie Bowers ， Hao Chen ， Rion Pendergrass ， Kaisa Tasanen ， LauraHuilaja，Katariina Hannulla-Joudarh，Teea Salmi，Sirkku Peltonen，LeenaKoulu ， Nizar Smaoui ， Fedik Rahimov ， Anne Lehtonen ， David Choy ，Rion Pendergrass ， Dawn Waterworth ， Kirsi Kalpala ， Ying Wu ， PirkkoPussinen ，Aino Salminen， Tuula Salo，David Rice ，Pekka Nieminen ，Ulla Palo-tie ， Maria Siponen ， Liisa Suominen ， Paivi Mantyla ， UlviGursoy ， Vuokko Antto-nen ， Kirsi Sipila é， Rion Pendergrass ， HanneleLaivuori，Venla Kurra，Laura Kota-niemi-Talonen，Oskari Heikinheimo，Ilkka Kalliala，Lauri Aaltonen，Varpu Jokimaa，Johannes Kettunen，MarjaVa ra sma ki，Outi Uimari，Laure Morin-Papunen，Maarit Niinima ki，TerhiPiltonen ， Katja Kivinen ， Elisabeth Widen ， Taru Tukiainen ， Mary PatReeve，Mark Daly，Niko Va lima ki，Eija Laakkonen，Jaakko Tyrmi，HeidiSilven ， Eeva Sliz ， Riikka Arffman ， Susanna Savukoski ， Triin Laisk ，Natalia Pujol，Mengzhen Liu，Bridget Mingey-Gillis，Rion Pendergrass，Ja-net Kumar，Kirsi Auro，Iiris Hovatta，Chia-Yen Chen，Erkki Isometsaé ， Kumar Veerapen ， Hanna Ollila ， Jaana Suvisaari ， Thomas DammAls ， Antti Makitie ， Ar-gyro Bizaki-Vallaskangas ， Sanna Toppila-Salmi ，Tytti Willberg，Elmo Saaren-taus ， Antti Aarnisalo ， Eveliina Salminen ， Elisa Rahikkala ， JohannesKettunen，KristiinaAittoma？ki，FredrikA？berg，MitjaKurki，SamuliRipatti，MarkDaly，Juha Karjalainen，Aki Havulinna，Juha Mehtonen，Priit Palta，ShabbeerHas- san ， Pietro Della Briotta Parolo ， Wei Zhou ， Mutaamba Maasha ，Kumar Veer- apen ， Shabbeer Hassan ， Susanna Lemmela ？ ， ManuelRivas，Mari E. Niemi，Aarno Palotie，Aoxing Liu，Arto Lehisto，AndreaGanna ， Vincent Llorens ， Han-nele Laivuori ， Taru Tukiainen ， Mary PatReeve ， Henrike Heyne ， Nina Mars ， Joel Ra mo ， Elmo Saarentaus ，Hanna Ollila，Rodos Rodosthenous，Satu Strausz，Tuula Palotie，KimmoPalin ， Javier Garcia-Tabuenca ， Harri Siirtola ， Tuomo Kiiskinen ， JiwooLee，Kristin Tsuo，Amanda Elliott，Kati Kristiansson，Mikko Arvas，KatiHyva rinen，Jarmo Ritari，Olli Carpe n，Johannes Kettunen，Katri Pyl kas，Eeva Sliz，Minna Karjalainen，Tuomo Mantere，Eeva Kangasniemi，Sami Heikkinen ， Arto Mannermaa ， Eija Laakkonen ， Nina Pitkaenen ，Samuel Lessard，Cle' ment Chatelain，Perttu Terho，Sirpa Soini，JukkaPartanen ， Eero Punkka ， Raisa Serpi ， Sanna Siltanen ， Veli-MattiKosma，Teijo Kuopio，Anu Jalanko，Huei-Yi Shen，Risto Kajanne，MerviAavikko，Mitja Kurki，Juha Karjalainen，Pie-tro Della Briotta Parolo，ArtoLehisto ， Juha Mehtonen ， Wei Zhou ， Masahiro Ka-nai ， MutaambaMaasha ，Kumar Veerapen ，Hannele Laivuori ，Aki Havulinna ，SusannaLemmela？，Tuomo Kiiskinen，L.Elisa Lahtela，Mari Kaunisto，Elina Kil-pelaüinen ， Timo P.Sipila ？ ， Oluwaseun Alexander Dada ， AwaisaGhazal，Anasta- sia