文章集中与分裂：如何定义疾病以实现准确的基因组管理图形摘要亮点d基因和变异治疗d强调疾病学和本体学权威之间的协调dClinGen框架实现了多个临床领域作者Courtney Thaxton，JenniferGoldstein，Marina DiStefano，.作者：Ada Hamosh，Heidi L.作者：Jonathan S.Berg对应courtney_thaxton@med.unc.edu简言之Thaxton等人，概述了四个标准（断言，分子机制，表型表达和遗传模式）作为关键证据，以确定用于基因-疾病临床有效性分类的适当疾病实体。Thaxton等人，2022，细胞基因组学2，1001312022年5月11日-作者。https://doi.org/10.1016/j.xgen.2022.100131会会开放获取文章集总与分裂：如何定义疾病，精确的基因组策展考特尼·萨克斯顿，1，8，*詹妮弗·戈尔茨坦，1玛丽娜·迪斯蒂法诺，2凯瑟琳·华莱士，1P。Dane Witmer，3MelissaA.Haendel，4Ada Hamosh，5Heidi L.Alfrem，6，7和Jonathan S. Berg11美国北卡罗来纳大学遗传学系，北卡罗来纳州教堂山，邮编275992Precision Health Program，Geisinger，Danville，PA 17822，USA3Johns Hopkins Genomics，Johns Hopkins University，Baltimore，MD 21218，USA4Center for Health AI，University of Colorado Anschutz Medical Campus，Aurora，CO 80045，USA5McKusick-Nathans Department of Genetic Medicine，Johns Hopkins University，Baltimore，MD 21205，USA6 Center for Genomic Medicine，Massachusetts General Hospital，Boston，MA 02114，USA7Broad Institute of MIT and Harvard，Cambridge，MA 02142，USA8引线触点* 通讯地址：https://doi.org/10.1016/j.xgen.2022.100131courtney_thaxton@med.unc.edu总结如何对疾病进行分类和归类的难题已经争论了几个世纪。医学遗传学领域在历史上一直基于在患者和家族中观察到的临床表型来进行疾病基因组测序的进展和对疾病遗传贡献的理解常常引起重新评估这些分类的需要临床基因组资源（ClinGen）已开发出框架，对单基因-疾病关系、变异致病性和临床可行性的证据强度进行因此，有必要定义正在评估的疾病实体，这对于与多种病症和/或广泛的表型谱相关的基因可能具有挑战性因此，我们在这里，我们概述了预固化过程中，集总和分裂的指导方针的例子，并描述了临床诊断，信息学和护理管理的影响介绍分类学是对实体进行分类或命名的过程，需要确定是将实体归为一类还是将它们分开。查尔斯·达尔文在给他的同事J.D.胡克在1857年，1他写道：“非常感兴趣的表属和物种的大小”，以及如何“有头发分裂器和肿块是好的集总者是广泛分类的个体，并且通常允许将特征范围分类为更少的实体，而分裂者基于特定的定义特征和/或细微差别进行分类，从而创建多个分类来反映这些区别。在医学中，疾病实体的疾病分类学在历史上依赖于临床/表型特征，但通过结合可以从生理测量、成像、组织学、生物标志物和其他数据获得的其他信息来适应技术进步。虽然个体表型特征可能与疾病的临床诊断相关，但它们不一定特异于根本原因。在被认为具有孟德尔式继承模式的条件子集中，这当然是正确的;许多这些实体都是在早在明确的遗传病因学被鉴定之前，表型上就已经存在。1969年，Victor McKusick发表了一篇开创性的论文，阐述了遗传疾病的疾病分类学，并认识到多效性和遗传异质性是两个可能影响疾病分类的对立因素根据McKusick的定义，多效性是指由单个基因的变异引起的不同器官系统中的多种表型特征，而遗传（基因座）异质性是指不同基因的变异可导致几乎相同的表型特征的情况。在过去的几十年中，我们已经看到单基因-疾病关系的阐述急剧增加，并且对这些疾病的表型谱有了更高的认识，3，4而组织表达和蛋白质功能的详细阐明在许多情况下提供了对多效性的机制理解。然而，许多单因条件的性质为证据的管理和评估带来了挑战可变的表达性导致在具有给定病症的不同个体中观察到的一系列表型特征和/或疾病严重在特定时间点存在于任何给定患者中的临床特征仅代表静态描述，因此科学文献中报告的病例可能呈现总体表型的不完整视图CellGenomics 2，100131，May 11，2022？作者。1这是一篇基于CC BY-NC-ND许可证的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。会开放获取文章江西篇章这些等位基因和表型的复杂性可以混淆疾病实体的基因问题的区别，在某些情况下，导致多个明显不同的条件归因于同一基因，从而从根本上复杂的条件命名和评估的基础证据。5临床基因组资源（ClinGen）联盟由美国国立卫生研究院（NIH）建立，以定义用于精密医学的基因和变体的临床相关性6为了实现这一目标，ClinGen建立了框架，通过该框架可以系统地评价证据，以定义基因-疾病关系的临床有效性、7变异致病性（ https://clinicalgenome.org/working-groups/sequence-variant-interpretation/）和临床可操作性。8定义要策划的疾病实体对于证据收集、评估和最终分类的评分规则在这个过程中固有的一个重大挑战是如何接近基因与多种疾病的关系断言或广泛的表型谱。管理者可能会问，单个基因的两个或多个基因-疾病关系是否反映了相同条件下的可变表达性，或者一个先前描述的实体是否实际上代表了由同一基因中不同类型的变异引起的两个或多个因此，在进行任何评估之前，必须确定何时合并或拆分。过度分割以评估在具有给定基因中的变体的个体中观察到的所有断言的表型特征可能导致无法反映疾病实体的总体性质的无限的相比之下，将给定基因的所有基因型-表型观察结果集中到一个广泛的疾病实体中可能无法识别分子机制的复杂性，并且产生的分类既不足以用于临床决策制定，也不能代表疾病实体中的真实以标准化的、可重复的和完全来源的方式定义基因-疾病关系值得注意的是，罕见遗传病的定义往往在不同来源之间存在差异，9这可能导致对基因和变异的临床相关性的解释不一致。为了帮助定义最适合评估给定基因的疾病实体，ClinGen与在线男性遗传学（OMIM）和Monarch倡议合作，制定了关于单基因疾病实体定义的指南就命名（或至少定义）疾病实体的一致系统达成一致，尽管具有挑战性，但将最终促进这些实体的本体分组，从而加强对具有潜在遗传成分的疾病的科学发现和理解。10，11这种集中和分裂的关注并不是为了削弱医生在临床诊断中的作用当然，疾病命名法必须随着更多证据的积累而继续发展，我们预计，合并和分裂的过程将继续进行。在此，我们概述了我们的一般原则、标准和流程，这些原则、标准和流程旨在帮助临床领域专家和策展人定义最适合用于各种评估框架的疾病实体结果ClinGen组织了基因治疗专家小组（GCEP），以审查属于特定临床子域的基因这些组通常关注可能代表孤立疾病实体或一组相关疾病的临床表型;可以观察到综合征和非综合征表现;或可能由单基因或多因素原因引起。总的来说，我们的分析表明，一些专家组倾向于根据当前基因检测实践（为某些临床适应症提供的基因组）驱动的感兴趣的表型特征来分割基因治疗，而不是为更广泛的主要疾病实体进行合并和治疗（示例见表1）。虽然了解支持与特定感兴趣表型特征相关性的证据水平可能会提供信息，但文献中对新颖性的自然偏见、来自狭义专业期刊的文章中经常缺乏完整病史以及难以从大量受影响个体中获得纵向数据可能会导致归因于此类基因-表型特征关系的这对于与构成综合征的多个表型特征相关的基因尤其重要，其中基于单个表型特征的这在MEN1和MENAB基因的结果中得到了例证，其中相关表型特征的分裂导致较低水平的临床有效性分类，这并不能真实反映支持更广泛疾病实体的可用证据（详细解释见补充材料这种差异可能导致包括临床社区在内的各种利益相关者之间的混乱。总之，这些发现指导了我们的一般原则的发展：基因应该针对单一条件（即，集总的），除非有明确的迹象表明将疾病分为单独的实体，以治疗基因-疾病有效性和变异致病性。希望更好地定义综合征个体特征的谱和频率的集总和拆分标准我们确定了四个不同的标准，当策展人第一次开始定义要评估的基因-疾病实体时，应该考虑这些标准（图1）。断言第一个标准是询问该基因是否已经被认为涉及一种以上的疾病实体和/或被疾病分类学（例如，OMIM，Orphanet）和本体论（例如，君主倡议）当局。策展人应将这些资源作为评估任何给定基因的当前断言的起点，然后将权威性评论和主要文献作为评估该领域专家的任何新断言的次要措施如果多个断言或命名条件已经与基因相关联，则管理员必须继续进行后续步骤以决定2Cell Genomics2，100131，2022表1.评价代表性基因以确定集总和拆分标准基因 *OMIM记录疾病每个OMIM的实体遗传模式MIM编号成块或分裂符合标准参考ATM{乳腺癌，AD，Smu114480分裂断言表型Simonin等人12; Stankovic et al.13岁;* 截至2018年易感性}变异性遗传Zhang等人14图案ataxia-telangiectasiaAR208900分裂断言表型变异性遗传图案淋巴瘤，B细胞非Somn/a不包括n/an/a霍奇金淋巴瘤，体细胞因为它们是淋巴瘤Somn/a非生殖系细胞、体细胞T淋巴细胞Somn/a白血病，体细胞的FHL1Emery-Dreifuss肌XL300696肿块断言分子Gueneau等人十五岁;* 截至2018年营养不良6，X连锁机制Knoblauch等人16岁;X连锁肌病伴姿势性肌萎缩XL300696表型变异Schoser等人17; Windpassinger等人十八岁;减少身体肌肉病变，XL300717Wagnon等人19X连锁1a型，严重，婴儿，或儿童早期发病减少体肌病，X连锁XL3007181b，儿童晚期或成人期发作肩胛腓骨肌病，XL300695x连锁显性SCN8A认知功能障碍AD614306分裂分子机制，Gertler等人20;* 截至2018年或无小脑共济失调表型变异Meisler等人21;癫痫性脑病，AD614558肿块分子机制Drilon等人22early infant早期婴儿，13表型变异癫痫发作，良性家族性婴儿，5AD617080遗传模式RET甲状腺髓样癌AD155240归入分子机制Plaza-Menacho等人23; Di Zanni* 截至2018年细胞瘤AD171300MEN2A关于MEN2B表型变异遗传模式等人24; Fitze et al. 25; Pelet et al.二十六岁;Bordeaux等人27; Brautbar et al.28多发性内分泌AD171400分裂分子机制肿瘤IIA（MEN2A）多发性内分泌AD162300肿瘤IIB（MEN2B）中枢性通气不足AD209880分裂于争端先天性综合征{先天性巨结肠，AD142623n/a未评估，可能易感性，1}不是孟德尔式（接下页）会开放获取Cell Genomics2，100131，May 11，20223文章表1. 继续肌原纤维性肌病，致死性婴儿高渗性，α-B堆叠相关AR 613869遗传模式et al43; Dubin et al44; Rajasekaranet al45; Sanbe et al46; Wang et al47;Wo ′ jtowicz et al48; Schroüder etal.49Haghighi等人50白内障16例，多种类型AD，AR 613763需求评价眼科专家的需求评估，因为在肌原纤维肌病中观察到白内障SLC26A4耳聋，常染色体隐性遗传4型，伴前庭水管彭德雷德综合征ARAR600791274600肿块断言分子机制表型变异遗传模式Coman等人51FH延胡索酸酶缺乏症AR606812分裂断言遗传模式Su等人52平滑肌瘤病和肾细胞癌AD150800分裂断言遗传模式Wimmer等人53（接下页）会开放获取文章4Cell Genomics2，100131，2022基因 *OMIM记录疾病每个OMIM的实体遗传模式MIM编号成块或分裂符合标准参考LDLR高胆固醇血症，AD、AR143890肿块分子机制Nussbaum等人二十九岁;* 截至2017年家庭，1表型变异Catteruccia等人30LDL胆固醇阿尔、阿尔143890遗传模式QTL2水平Cav3心肌病，AD192600肿块断言Fee et al. 31; Fischer et al. 32; Woodman* 截至2017年家族性肥厚型分子机制等人33; Gazzerro et al. 34; Vatta et al.35肌酸磷酸激酶，血清升高AD123320遗传模式肌肉萎缩症，AD6078011C型肢带肌病，远端，AD614321立山型波纹肌肉病2AD606072长QT综合征9AD611818分裂断言Chiu等人36分子机制ACTN2扩张型心肌病AD612158肿块断言Bagnall等人37; Girolami* 截至2017年1AA，伴或不伴LVNC分子机制等38; We‘meau等39肥厚性心肌病，23岁，AD612158遗传模式或无LVNCCRYAB扩张型心肌病，1II型AD615184肿块断言Jensen等40; Vicart等41;肌病，肌原纤维性，2AD608810分子机制Chen等人42; Diokmetzidou表1. 继续基因 *OMIM记录日期根据OMIM的疾病实体遗传模式MIM编号成块或分裂符合标准参考MSH2错配修复AR619096分裂表型变异Lynch等人54* 截至2017年癌症综合征2遗传模式结肠直肠癌，AD120435肿块断言Lynch等人55; Sanbe等人56遗传性非息肉病，分子机制1型（又名Lynch综合征）表型变异Muir-Torre综合征AD158320遗传模式LAMP2Danon病XL300257n/a遵循一般原则n/aPLN扩张型心肌病，1P未观察到609909肿块断言van der Zwaag et al57;肥厚性心肌病，18AD613874分子机制遗传模式Haghighi等人58; Selcen等人59MEN1肾上腺腺瘤，体细胞Somn/a不包括n/an/a体细胞血管纤维瘤Somn/a因为它们是肺类癌Somn/a非生殖系脂肪瘤，躯体的Somn/a体细胞甲状旁腺腺瘤Somn/a多发性内分泌瘤1AD131100n/a遵循一般原则粗体MIM表型数字表示OMIM认为表型似乎是单一疾病谱的一部分AD，常染色体显性遗传; AR，常染色体隐性遗传; n/a，不适用; Som，体细胞变异;这些未纳入当前基因-疾病临床有效性评估中，因为框架仅限于种系基因-疾病关系; XL，X连锁遗传。会开放获取文章Cell Genomics2，100131，May 11，20225会开放获取文章图1. 权衡证据应评估和权衡合并和拆分的四项标准如果在单基因疾病的文献和/或数据库中仅做出了单个断言（例如 ， OMIM ， Monarch [Mondo ontology] ，Orphanet），可能不需要进一步的步骤。然而，一些研究小组发现，将基因与单个疾病实体联系起来，以讨论疾病命名法，并审查尚未在疾病分类学和本体论资源中正式捕获的任何新证据或断言，是有用的如果已经断言了多个不同的疾病实体，则策展人将评估分子机制、表型表现力和遗传模式的证据，以确定是否将某些实体合并为综合征或器官特异性复杂表型进行策展人，或者将它们分开作为分离的疾病实体。如果证据在集中或分割之间是均衡的，则应咨询专家来比较每一证据的相关权重。选择哪种疾病实体，或者是否将两种或更多种与感兴趣的基因相关的断言的疾病表型合并为一种广泛的疾病实体。如果只有一个主要的基因-疾病关系被断言，那么策展应该专注于该实体，除非有令人信服的理由来定义一个分裂（更多细节见其他标准集总和分割工作组（LSWG）确定，诊断面板上存在特定表型的基因不足以创建分割策治，因为诊断实验室的标准做法是在测试面板上包括具有广泛重叠表型谱的条件，以最大化临床灵敏度，特别是在可变表达性或测试范例的背景下，其中综合征特征可能未被充分识别。分子机制鉴于ClinGen分类主要关注单基因基础疾病，疾病的分子机制是疾病实体确定的第二个标准。对于所讨论的基因，所宣称的疾病实体之间的分子机制的差异可以包括功能丧失（LOF）与功能获得（GOF）变体、不同转录物中变体的效应以及不同蛋白质功能结构域或基因区域中出现的变体。最初应在遗传水平上评估分子机制（例如，变异类型），随后是任何生化证据，因为在蛋白质水平上，LOF与GOF的确定最终取决于测试致病性机制的功能测定的可用性对于基因在疾病中的作用的分子机制缺乏明确的共识，或者对于多个断言的基因-疾病实体之间的分子机制差异缺乏明确性，被认为是将这些实体合并在一起的有力理由，除非存在其他令人信服的证据支持分裂。这种最初的集中并不排除未来一旦有更多的证据，疾病实体就会分裂。表型变异如上所述，多效性和可变表达性是许多遗传条件的共同特征。这一基本属性可能导致这样的印象，即给定基因内的变异引起不同的表型特征集合，因此引起不同的条件。为了评估这一标准，管理者分析了同一家族中携带相同遗传变异的个体的表型特征（家族内变异性），并与具有不同变异的无关个体中观察到的特征（家族间变异性）进行了比较。在家族内或在携带相同变体的不相关个体之间观察到的表型的特异性可以是与在具有相同基因中的变体的个体中观察到的其他疾病表型不同的实体的指示，即使在没有数据表明不同的分子机制的情况下。然而，不一致或特异性较低的表型变异可能表明在许多疾病中观察到的可变表达性，推测是由于额外的遗传和非遗传修饰剂。在确定相关疾病实体时，应考虑这些其他因素。遗传模式遗传模式（基本上是疾病表达的单等位基因或双等位基因要求）通常是单基因疾病最易解释的特征，并且许多基因已经被断言具有依赖于变体或遗传模式的组合的不同疾病关系（参见表1）。策展人应评估证据是否表明在具有给定疾病实体的家族中观察到的遗传模式具有容易辨别的表型特征和/或独特的临床管理。或者，证据可能表明，明显不同的遗传模式代表了一个具有差异的疾病连续体6Cell Genomics2，100131，2022会开放获取文章家族间的表型变异不再明显高于家族内变异家族间表型变异性更大明显高于家族内变异表2. 将基因-疾病断言混为一谈或分开的理由合并的理由在疾病实体观察到R2疾病实体之间在分子机制方面存在明确的差异疾病实体的遗传模式的差异代表了疾病的连续性（即， 在隐性疾病的杂合子中观察到轻度表型特征，或在显性疾病中观察到剂量影响[纯合子中的表型更严重]）所讨论的疾病实体似乎是在单个器官系统内观察到的可变表型的一部分，并且没有足够的证据证明任何单一表型d如果每个实体的变体都是VUS，并且没有观察到可区分的表型，则将更广泛的表型合并不同遗传模式之间的代表性疾病实体是可区分的，具有显著不同的表型和/或临床管理差异质疑或反驳有关基因的疾病实体断言D 必须有令人信服的证据来反驳或反驳d这将是非常罕见的情况，并且被争议或反驳的孤立疾病实体不能被包括在与感兴趣严重性和/或发病年龄，其中观察到的表型特征和发展表型表现的风险与致病变体的接合性相关，因此与剂量相关与家族性高胆固醇血症相关的低密度脂蛋白受体[LDLR]变体）。表2概述了可能有助于确定何时合并或拆分的一般指南和依据。还可用于将所策划的疾病实体表征为（1）简单疾病实体，限于一个器官系统中的一种表型特征;（2）综合征，其中基因与在具有或不具有可变表达性的多个器官系统中出现的多个表型特征相关;或（3）中间类别，其中出现多个相关表型特征但限于一个器官系统（例如，与ACTN2相关的不同心脏表现）。这种结构在图2中突出显示，并导致LSWG创造了一个新的疾病分类我们开发了一种https://clinicalgenome.org/docs/“precuration "方法，用于评估四个类别中每一个的证据，以确定最适合治疗的疾病实体（www.example.comlumping-and-splitting-precuration-template-blank/）。这一步骤发生在基因-疾病有效性的正式证据策展之前，因为它指导将被纳入和评分或从基因-疾病评估中排除的证据在某些情况下，专家小组可能希望策划一个分裂的疾病实体，以反驳或反驳其中一个断言。最终，合并或分割的决定是标准的平衡，其中应权衡所有证据，以确定适当的疾病实体/实体进行分类（图1）。重要的是要注意，这种策略并不限制可能与基因相关的疾病实体的数量，而是提供了一种评估相关疾病的方法，以根据当时可用的数据和证据来管理基因此外，Mondo本体旨在将这些决策的证据和出处存档，保持不同组织定义的相关概念之间的联系。讨论分类学对于确定单基因疾病的性质、导致这些疾病的致病变异以及支持这些断言的证据具有重要意义。患者需要准确指定疾病实体，以获得特定诊断，从而了解其疾病，促进最佳管理，并最终实现治疗开发。从根本上说，基因组医学的目标是建立特定的分子诊断，为患者的预后和管理提供信息。这就需要对基因-疾病实体进行清晰的描述，并有证据支持其临床有效性、变异致病性和可操作性。6这里提出的指导告知基因-疾病关系的治疗和随后的变异致病性的治疗。重要的是，美国医学遗传学和基因组学学院现在建议，只有基因-疾病临床有效性分类为中度或以上的基因，基于ClinGen的当前框架，才被纳入以疾病为重点的基因检测面板。60如果基于对每个个体特征的过度分割进行治疗，则由于感知到缺乏特定表型特征的证据，许多与综合征相关的基因可能被错误地排除在测试组之外（考虑到许多病症的可变表达性和许多病例报告中发表的有限表型）（参见数据S1）。最后，这可能导致误诊和患者护理不足。在不同的专家组之间协调断言要求概念被很好地定义，以便可以在相似的实体之间进行比较。在制定《公约》的过程中，Cell Genomics2，100131，May 11，2022 7仅对1种疾病实体进行了断言，在文学作品中对于>1个不同疾病实体的断言具有在文学作品中会开放获取文章图2.集总和分裂难题：定义疾病实体当评估任何给定基因在疾病中的参与时，疾病实体可能存在几种可能性，包括以下：（1）孤立的表型，其中在单个器官系统中出现1种表型（或表型特征），评估适当的一个或多个疾病实体以进行管理可能是挑战性的，因此需要使用定义的标准。上 述 标 准 ， 三 个 不 同 的 小 组 （ 临 床 基 因 组 ， OMIM ， 和Monarch）能够更好地完善疾病分类学和本体论表示的几个单基因疾病，我们希望进一步阐述这一协调过程，以促进分析遗传变异和疾病，他们造成的。事实上，几个ClinGen专家小组已经积极参与了特定临床领域内（特别是Monarch Initiative内）本体关系的细化和重构，从而允许与参与Monarch Initiative活动（包括人类表型本体和Orpha-net）的更广泛的61此外，基因治疗联盟（GenCC：http：thegencc.org）旨在比较和协调多个治疗小组之间的基因-疾病定义每个疾病实体的汇总和拆分过程对于允许每个参与组提供的临床有效性断言的直接映射至关重要。单基因疾病分类和命名的进一步增强将通过跟踪基因疾病断言的起源和历史ClinGen的合并和拆分决定可通过网站向公众提供，包括对合并或拆分条目中包含的OMIM标识符的引用。此外，改进的表型表示方法如全球基因组学和健康联盟Phenopackets 交 换 标 准 （ http ：//phenopackets. org/）将允许基于个体水平数据对疾病进行分类的更系统的方法，并支持基因组医学中的计算方法。这种类型的工作也可能有利于疾病代码的未来发展和协调（例如，ICD-10）与生物学相关的本体，这可能会对未来的精准医学产生重大影响。10预计集总和拆分过程将是动态和协作的，临床基因组和其他医疗机构之间的互动，因为科学的进步需要重新评估目前的基因-疾病的关系。在某些情况下，这些决定将需要考虑重新命名疾病实体，根据其分子基础的更完整的理解。总的来说，集中和分裂的过程对于单基因-疾病关系及其他方面具有重要意义，并且在治疗水平或临床数据收集水平上仔细考虑这些指南对于定义每个单一和不同的单基因疾病实体至关重要该研究由ClinGen GCEP进行的基因-疾病有效性工作，包括告知将进行治疗的疾病实体的预治疗步骤，依赖于已发表的数据，这些数据可能固有地偏向于新基因-疾病关系的新颖性，同时缺乏必要的患者纵向彻底表型分析，以及适当的功能测定来确定特定变体或基因在疾病中的整体现有8Cell Genomics2，100131，2022会开放获取文章病例可能已经基于表型的相似性而确定，导致偏向于单一疾病实体。因此，随着通过增强的表型-基因型研究、确定患病个体的基因型优先方法和确定疾病机制的功能测定揭示更多信息，预计ClinGen GCEP对疾病实体的确定将在未来几年内不断发展。最后，集总和分裂过程并不意味着广泛应用于改变患者的临床诊断，而是为了更好地理解单基因的基因组基础（即，孟德尔）疾病，并提高认识和理解的基因组分析进入预测诊断的未来。STAR+方法本文件的在线版本提供了详细的方法，包括以下内容：d资源可用性B电极导线触点B材料供应情况B数据和代码可用性d方法样本补充信息补 充 信 息 可 以 在 www.example.com 上 找 到 https://doi.org/10.1016/j 。xgen.2022.100131。致谢该出版物得到了NIH的国家人类基因组研究所（NHGRI）的支持，奖励号为U01HG007437（给J.S.B.），U24HG009650（至J.S.B），U41HG006627（至A.H.），关于U24HG006834（致H.L.R.）和主任办公室R24OD011883（致M.A.H.）。内容完全由作者负责，不一定代表NIH的官方观点。作者贡献概念化CTJ.S.B. HR A.H.，M.A.H.; 形式分析，CT，J.G.，医学博士，K.W.，和P.D.W.资金收购，JSBHR A.H.，和M.A.H.;调查CT J.G.，医学博士，K.W.，和P.D.W;方法学，CT，J.G.，医学博士，K.W.，警察局J.S.B. HR A.H.，M.A.H.; 原创C.T.吃水和J.S.B.写作J.G.，医学博士，K.W.，警察局J.S.B. HR A.H.，还有M.A.H.申报利益H.L.R.是Cell Genomics顾问委员会的成员。其他作者声明没有竞争利益。投稿时间：2021 - 02 -修订日期：2021受理时间：2022发布时间：2022年5月11日引用1. 达尔文（1857年）。达尔文项目（剑桥大学）。网址：//www.darwinproject.ac.uk/letter/DCP-LETT-2130.xml#back-mark-Lfoot.f6网站。2. V.A. McKusick（1969年出版）。或者遗传病的疾病分类学。透视。Biol.Med.12，298-312.https://doi.org/10的网站。1353/pbm.1969.0039。3. Amberger，J.S.，Bocchini，CA，斯科特，A.F.，和Hamosh，A.（2019年）。OMI-M.org：利用表型-基因关系的知识。核酸研究47，D1038-D1043。https://doi.org/10.1093/nar/gky1151网站。4. Boycott，K.M.，Rath， A.，Chong ，J.X. ，哈特利，T.，Alkuraya ，F.S.，Baynam，G.，布鲁克斯，A.J.，Brudno，M.，Carracedo，A.，Den Dunnen，J.T.，等（2017）。开展国际合作，以便能够诊断所有罕见遗传病。Am. J.哈姆。Genet. 100，695-705。https://doi.org/10.1016/j的网站。ajhg.2017.04.003网站。5. Biesecker，L.G.（1998年）。成块与分裂：遗传学临床中的分子生物学临 床 遗 传 学 53 ， 3-7 。 https://doi.org/10.1034/j.1399-0004 的 网 站 。1998.531530102.x。6. 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